阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床療效分析

張曉艷，李作安，沈 陽(yáng)，卞偉鋼，李劍萍（通信作者）

（1 鹽城市第一人民醫(yī)院南院腫瘤內(nèi)科 江蘇 鹽城 224003）

（2 鹽城市第一人民醫(yī)院普外科 江蘇 鹽城 224003）

胃癌作為臨床常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤疾病，是造成我國(guó)人群死亡第三原因[1]，近年來(lái)隨著胃癌的發(fā)病率逐漸增高，嚴(yán)重影響了人們的身體健康。胃癌患者早期臨床癥狀不明顯，再加之人們對(duì)于疾病早期篩查的意識(shí)比較淡薄，常常導(dǎo)致在初診時(shí)確診為中晚期，這時(shí)手術(shù)治療已經(jīng)不能實(shí)施。臨床治療晚期胃癌患者多應(yīng)用化療延緩疾病的發(fā)展，改善其臨床癥狀，但是長(zhǎng)期化療會(huì)存在嚴(yán)重的毒副作用，影響患者預(yù)后。現(xiàn)階段，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，靶向治療已逐漸成為了腫瘤疾病治療的熱點(diǎn)，從而為胃癌治療提供了新的方式。因此本文特此探討阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期胃癌的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年5 月—2020 年8 月我院收治的晚期胃癌患者40例，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組各20例。研究組男11 例，女9 例，年齡54 ～77 歲，平均年齡（65.5±1.8）歲。對(duì)照組男12 例，女8 例，年齡55 ～76 歲，平均年齡（65.6±1.7）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①生存期超過(guò)3 個(gè)月；②耐受化療者；③經(jīng)影像學(xué)技術(shù)診斷；④患者同意本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①進(jìn)食困難者；②卡氏評(píng)分低于70 分；③過(guò)敏體質(zhì)者；④自身免疫性疾病；⑤臨床資料不完整。本研究均獲得患者及家屬知情同意并簽署同意書(shū)，兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組：第1 天，奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注；第1 ～14 d，替吉奧20 mg，2 次/d，溫水口服，28 d 為1 個(gè)周期，連續(xù)治療3 個(gè)療程。

研究組：化療方案同對(duì)照組，阿帕替尼500 mg，1 次/d，溫水口服，28 d 為1 周期，連續(xù)治療3 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）兩組臨床療效。顯效：經(jīng)治療后，患者的病灶直徑縮小超過(guò)30%；有效：患者的病灶直徑縮小低于30%，且超過(guò)20%；無(wú)效：患者病灶直徑低于20%[2]。（2）對(duì)比兩組不良反應(yīng)。記錄消化道反應(yīng)、腹瀉及血小板下降的發(fā)生例數(shù)，計(jì)算其發(fā)生率。（3）對(duì)比兩組血清水平。采取空腹靜脈血4 mL，離心檢測(cè)后以備檢測(cè)，血清癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原72-4（CA72-4）以及糖類(lèi)抗原199（CA199）水平應(yīng)用免疫酶聯(lián)法測(cè)定[3]。（4）對(duì)比兩組免疫功能。CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3+，抽取患者4 mL 空腹靜脈血，應(yīng)用流式細(xì)胞儀測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，研究組臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1，生存曲線分析圖見(jiàn)圖1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

圖1 兩組生存曲線分析圖

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療后，研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

2.3 兩組血清水平比較

治療后，研究組CEA、CA72-4 及CA199 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組血清水平比較（ ± s）

表3 兩組血清水平比較（ ± s）

CA72-4/（mg?L-1）治療前治療后治療前治療后研究組 2073.6±5.821.4±5.152.9±9.337.7±8.1對(duì)照組 2073.4±5.538.9±5.952.8±8.247.5±8.5 t 1.34515.1411.17613.575 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05組別 例數(shù)CEA/（mg?L-1）CA199/（mg?L-1）治療前治療后研究組 20434.3±18.5211.8±24.9對(duì)照組 20428.5±16.5304.5±26.5 t 1.68916.328 P＞0.05＜0.05組別 例數(shù)

2.4 兩組免疫功能比較

治療后，研究組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，研究組CD8+水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組免疫功能比較（ ± s）

表4 兩組免疫功能比較（ ± s）

CD4+/%治療前治療后治療前治療后研究組 2071.1±18.4 73.1±16.3 29.4±5.231.8±4.2對(duì)照組 2071.3±15.2 82.8±16.3 29.7±7.838.9±11.9 t 1.63915.5871.51214.697 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05組別 例數(shù)CD3+/%CD4+/CD8+治療前治療后治療前治療后研究組 2036.2±10.6 35.8±6.30.9±0.21.0±0.2對(duì)照組 2036.1±11.4 32.7±10.60.9±0.11.4±0.3 t 1.63613.1761.58911.674 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05組別 例數(shù)CD8+/%

3.討論

胃癌作為一種惡性腫瘤疾病，其發(fā)病因素主要與遺傳以及基因等存在密切聯(lián)系，該病發(fā)病后主要表現(xiàn)為體重減輕、疼痛等，若不能及時(shí)治療，能夠嚴(yán)重?fù)p傷患者的消化系統(tǒng)，而且晚期時(shí)可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，危及患者的生命安全。晚期胃癌患者大多具有腹疼痛明顯癥狀，且持續(xù)時(shí)間比較長(zhǎng)，以消瘦和貧血為主，而且其轉(zhuǎn)移概率也比較大，能夠直接蔓延到周?chē)囊认僖约案闻K等組織等，在一定程度上也能夠經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)移到胃周?chē)馨徒Y(jié)等，甚至有些患者在左鎖骨上能夠觸及質(zhì)硬的淋巴結(jié)。根據(jù)調(diào)查研究顯示，我國(guó)胃癌人數(shù)將近67.9 萬(wàn)，其中男性47.8 萬(wàn)，女性為20.1 萬(wàn)，其中超過(guò)75 歲的男性發(fā)病率為93.2‰，女性則為50.0‰。

現(xiàn)階段，臨床采用化療治療晚期胃癌患者，雖然這種方式可以控制患者的病情，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。經(jīng)化療治療后，患者生存時(shí)間可達(dá)6 個(gè)月，而且在一定程度上能夠提升其生活質(zhì)量，但是在晚期胃癌患者治療中，化療雖然可以延長(zhǎng)總生存期，但效果卻不明顯，其5 年生存率僅有20%，而且化療只有當(dāng)患者狀態(tài)良好，且沒(méi)有明顯的心臟、肝臟等器官功能異常中可以使用，范圍較為局限。因?yàn)樵诨熎陂g患者會(huì)出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，增加其痛苦，影響治療依從性，從而導(dǎo)致臨床效果不甚理想[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的特征為異常血管生成。而破壞腫瘤異常血管生成的相關(guān)靶點(diǎn)可以為臨床治療癌癥提供新的方式[5]。現(xiàn)階段，隨著臨床對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）等分子靶點(diǎn)抗腫瘤藥物的出現(xiàn)，為治療腫瘤疾病提供了新的方向。其中VEGFR 是一種腫瘤細(xì)胞分泌而來(lái)的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，也是引起腫瘤生長(zhǎng)和增殖的重要因子。惡性腫瘤中一項(xiàng)基礎(chǔ)特征為異常血管生成，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）則在異常血管生成中存在十分重要的作用。當(dāng)腫瘤體積增大時(shí)血管系統(tǒng)功能可能會(huì)出現(xiàn)異常，提高VEGF 表達(dá)，導(dǎo)致形成異常新血管。由于晚期胃癌患者體內(nèi)的VEGF 呈高表達(dá)水平狀態(tài)，所以靶向治療在晚期胃癌中存在一定價(jià)值。目前，隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，分子靶向治療逐漸應(yīng)用于腫瘤疾病中，分子靶向治療的作用機(jī)制為通過(guò)針對(duì)腫瘤的發(fā)生以及轉(zhuǎn)移中的分子途徑，使用單克隆抗體和小分子藥物等阻斷癌細(xì)胞異常表達(dá)或活化的靶點(diǎn)路徑，從分子途徑達(dá)到治療腫瘤疾病的目的。而且靶向治療不良反應(yīng)比較少，患者耐受程度比較好，現(xiàn)已成為臨床治療腫瘤的關(guān)鍵部分。化療與靶向藥物聯(lián)合治療晚期胃癌，效果顯著，且靶向藥物在治療腫瘤疾病方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。阿帕替尼是一種抗血管生成靶向藥物，其作用機(jī)制為經(jīng)服用后可以VEGF 中的酪氨酸ATP 位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)合，從而抑制細(xì)胞內(nèi)酪氨酸的活性，阻斷VEGF 結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)，顯著抑制異常腫瘤血管的生成。而且這種藥物還可以有效抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和血管形成，顯著降低腫瘤微血管的密度[6]。腫瘤治療重難點(diǎn)為癌細(xì)胞出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，而抑制控制癌細(xì)胞的遷移能力現(xiàn)已成為腫瘤治療有效路徑。本研究通過(guò)阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者發(fā)現(xiàn)，其聯(lián)合應(yīng)用可以有效抑制胃癌細(xì)胞的遷移，并且與單純一種藥物相比來(lái)說(shuō)，兩者聯(lián)合使用可以顯著增強(qiáng)胃癌細(xì)胞遷移的抑制作用。研究表明，不論阿帕替尼單獨(dú)治療，還是聯(lián)合化療治療均可以有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)，具有良好的治療效果[7]。本文結(jié)果顯示，研究組臨床療效高于對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表示阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期胃癌療效確切。

阿帕替尼經(jīng)口服治療方便快捷，可以提高患者治療依從性。因此，這種藥物是治療晚期胃癌患者的首選藥物。臨床研究表明，阿帕替尼即使應(yīng)用于化療失敗后的患者中也存在較高的安全性[8]。阿帕替尼通過(guò)抑制腫瘤組織異常血管的形成，能夠延長(zhǎng)患者的生存期。其中服用阿帕替尼也會(huì)血小板減少及腹瀉等不良反應(yīng)，但是均可以通過(guò)調(diào)節(jié)用藥劑量緩解患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。阿帕替尼存在以下幾方面作用機(jī)制：（1）可以抑制胞內(nèi)酪氨酸的活性，讓血管VEGF 結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)受到一定阻斷，抑制新生腫瘤血管的生成。（2）阿帕替尼作為一種小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑藥物，具有較高的可選擇性，能夠競(jìng)爭(zhēng)小分子血管VEGF 受體-2 絡(luò)氨酸激酶的結(jié)合點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)的傳導(dǎo)，進(jìn)而阻滯腫瘤血管新生和供血等，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞肝轉(zhuǎn)移的目的，改善患者病情[9]。同時(shí)，阿帕替尼因?yàn)槭且环N小分子靶向藥物，能夠直接向病灶進(jìn)行靶向治療，不會(huì)對(duì)患者機(jī)體其他臟器或者組織產(chǎn)生較大影響，安全性性比較高。本文結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，研究組不良反應(yīng)低（P＜0.05）。表示阿帕替尼聯(lián)合化療治療不良反應(yīng)少，安全性高。

CA72-4 作為高分子量糖蛋白抗原，能夠在一定程度上反映患者腫瘤大小及浸潤(rùn)情況，該水平上升能夠加重患者的臨床癥狀[10]。CA199 和CEA 水平與腫瘤大小以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在密切聯(lián)系，兩者水平上升能夠促進(jìn)患者病情的發(fā)展[11]。阿帕替尼可以作用在血管內(nèi)皮細(xì)胞，有效抑制其增殖，達(dá)到其抗腫瘤目的，從而降低CEA、CA72-4 及CA199 水平。阿帕替尼與化療聯(lián)合治療可發(fā)揮協(xié)同作用，有效降低患者血清水平。本文結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，研究組CEA、CA72-4 及CA199 水平低（P＜0.05）。表示聯(lián)合應(yīng)用可以降低患者機(jī)體血清水平。

淋巴細(xì)胞不但是一種細(xì)胞免疫的效應(yīng)細(xì)胞，其在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)過(guò)程中也具有十分重要的作用。臨床將T 淋巴細(xì)胞分為T(mén) 輔助及誘導(dǎo)細(xì)胞亞群（Th）和抑制性細(xì)胞（Ts）、細(xì)胞毒性細(xì)胞（Tc）兩大亞群，Th 細(xì)胞與Ts細(xì)胞之間互相聯(lián)系，又相互制約，其中Th 細(xì)胞可以輔助B 細(xì)胞分泌免疫球蛋白，在調(diào)節(jié)抑制細(xì)胞毒T 細(xì)胞方面也存在關(guān)鍵作用[12-13]。阿帕替尼能夠有效抑制靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移等，不管是單一使用阿帕替尼還是與化療聯(lián)合治療均能夠抑制主動(dòng)脈環(huán)上異種移植物的生長(zhǎng)。這種藥物是臨床上唯一一種治療進(jìn)展性胃癌的分子靶向藥物，其在治療化療失敗后的患者也存在一定效果[14]。臨床研究表明，阿帕替尼通過(guò)抑制腫瘤組織新血管的生成，能夠明顯延長(zhǎng)患者的中位生存期[15]。本文結(jié)果顯示，研究組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，研究組CD8+水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表示聯(lián)合治療可以有效改善患者的免疫功能。但是本次研究同樣存在一定的局限性。因研究選取的病例數(shù)較少，其中存在的個(gè)體差異情況會(huì)導(dǎo)致所檢測(cè)的數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏倚，不能準(zhǔn)確判定研究檢測(cè)結(jié)果。另外，此次研究屬于回顧性分析，各項(xiàng)數(shù)據(jù)在時(shí)間方面同樣存在個(gè)體差異。所以，在后期的臨床工作中，通過(guò)采取擴(kuò)大樣本的前瞻性研究，為研究結(jié)果的完善性和準(zhǔn)確性提供一定保障。

綜上所述，與單一應(yīng)用化療相比而言，其與阿帕替尼聯(lián)合治療晚期胃癌患者效果更為顯著，可以更好的延緩病情發(fā)展，不良反應(yīng)發(fā)生率低，可以有效降低其機(jī)體血清CEA、CA72-4 及CA199 水平，具有較高的安全性，值得臨床應(yīng)用。由于本次例數(shù)偏少，還需繼續(xù)觀察，進(jìn)一步證實(shí)。