利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖2 型糖尿病的效果分析

陳德智

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院內(nèi)分泌科 重慶 402160）

臨床研究表明，2 型糖尿病（T2DM）與心血管疾病之間存在密切聯(lián)系，但糖尿病患者中幾乎總是存在其他危險(xiǎn)因素，如高血壓、肥胖、血脂異常、高胰島素血癥等，以上均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失調(diào)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展，當(dāng)幾種因素并存時(shí)，可加速心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生及增加病死率[1]。良好的血脂、血壓、血糖控制可以減少不良心血管事件的發(fā)生。兼具降糖及心血管保護(hù)作用的新型降糖藥物胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like Peptide-1,GLP-1）類似物利拉魯肽對(duì)肥胖T2DM 患者的心血管保護(hù)作用日益受到關(guān)注。本臨床研究旨在探討利拉魯肽對(duì)肥胖T2DM 患者的療效及心血管益處，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2020 年1 月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院門診就診的肥胖T2DM 患者60 例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各30 例。觀察組男18 例，女12 例，平均年齡（48.3±1.89）歲，平均病程（3.9±0.21）年；對(duì)照組男16 例，女14 例，平均年齡（47.4±2.1）歲，平均病程（4.3±0.74）年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①T2DM患者均處于二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療階段，且血糖控制效果不佳，即接受治療超過3 個(gè)月仍FPG ≥7.0 mmol/L，2hPG ≥11.1 mmol/L，HbA1c ≥7.0%；②BMI ＞25 kg/m2，WC ＞90 cm（男性），WC ＞85 cm（女性）；③患者對(duì)此次研究知情同意，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病、其他特殊類型糖尿病或妊娠期糖尿病；②半年內(nèi)曾有減肥藥物應(yīng)用史；③肝腎功能明顯異常，TG ＞4.5 mmol/L 或既往發(fā)作過急、慢性胰腺炎；④有腫瘤病史及各種嚴(yán)重心肺疾病者。

1.2 方法

對(duì)照組患者采用胰島素注射及二甲雙胍0.5 g/次，3 次/d；觀察組在使用二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)用利拉魯肽0.6 mg 皮下注射，1 次/d，同時(shí)每天胰島素總量量減少30%；l 周后，利拉魯肽的劑量增加至1.2 mg/d，2 周后增加至1.8 mg/d，胰島素用量根據(jù)血糖控制情況調(diào)整；兩組患者均采取控制飲食、降壓、調(diào)脂、抗血小板聚集及擴(kuò)冠等基礎(chǔ)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者的BMI、觀察組治療后餐后2 h 血糖（2hPG）、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹C 肽（FCP）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、SBP、DBP、FINS；采用心臟超聲檢查左室收縮和舒張功能。舒張?jiān)缙谧畲蠓逯邓俣龋‥ 峰）、舒張晚期最大峰值速度（E/A）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、舒張晚期最大峰值速度（A 峰）、舒張末期室間隔厚度（IVST）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室后壁厚度（PWT）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組T2DM 患者臨床指標(biāo)比較

觀察組治療后BMI、FPG、2hPG、HbAlc、HOMA-IR、SBP 及TC、TG、hs-CRP、FINS、LDL-C 水平均低于對(duì)照組，HOMA-β 高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組T2DM 患者治療前后的臨床指標(biāo)比較（ ± s）

表1 兩組T2DM 患者治療前后的臨床指標(biāo)比較（ ± s）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP ＜0.05。

組別 例數(shù)FPG/（mmol?L-1） 2hPG/（mmol?L-1）HbA1c/%觀察組 30 治療前8.52±0.9413.52±2.188.64±1.02治療后6.36±0.56a7.86±3.21ab6.86±1.37a對(duì)照組 30 治療前8.34±0.8813.33±3.218.72±1.24治療后7.27±1.02a10.24±2.27a7.44±1.63組別 例數(shù)FCP/（ng?mL-1） BMI/[kg?(m2)-1]HOMA-IR觀察組 30 治療前1.25±0.8427.21±0.884.48±0.75治療后1.32±0.7221.12±1.13ab2.11±0.19ab對(duì)照組 30 治療前1.46±0.3626.63±0.874.56±0.31治療后1.24±0.6525.34±1.233.89±0.35組別 例數(shù)HOMA-βhs-CRP/（mg?L-1）SBP/mmHg觀察組 30 治療前15.20±2.214.32±0.45136±17.2治療后42.80±8.32ab2.14±1.01ab122±20.71a對(duì)照組 30 治療前14.90±3.184.35±0.32135.00±11.30治療后33.20±15.34a3.51±0.87a126.00±10.28a組別 例數(shù)DBP/mmHgHDL-C/（mmol?L-1）LDL-C/（mmol?L-1）觀察組 30 治療前86.00±8.313.11±0.614.39±0.86治療后82.00±7.123.48±0.173.47±0.26ab對(duì)照組 30 治療前86.00±5.513.09±0.374.41±0.45治療后84.00±4.283.16±0.733.97±0.69a組別 例數(shù)FINS/（mmol?L-1） TG/（mmol?L-1） TC/（mmol?L-1）觀察組 30 治療前17.65±8.472.89±1.246.94±2.16治療后12.11±6.31ab2.24±1.16a4.48±2.17ab對(duì)照組 30 治療前17.89±7.672.73±0.576.76±2.26治療后16.68±5.12a2.45±0.715.68±1.81a

2.2 兩組T2DM 患者心功能指標(biāo)比較

與對(duì)照組比較，觀察組治療后LVEF、E 峰、E/A 增高，A 峰、IVST、PWT、LVEDD 降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組T2DM 患者治療前后心功能指標(biāo)比較（ ± s）

組別 例數(shù)E 峰/（cm?s-1） A 峰/（cm?s-1）E/A觀察組 30 治療前48.00±6.0066.00±6.000.73±0.08治療后56.00±6.00*57.00±5.00*0.98±0.09*對(duì)照組 30 治療前47.00±6.0063.00±5.000.75±0.08治療后48.00±7.0065.00±4.000.74±0.07

表2（續(xù)）

2.3 兩組T2DM 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組中出現(xiàn)1 例嚴(yán)重惡心、嘔吐、腹瀉，不能耐受而要求終止治療；一過性惡心、厭食或嘔吐者為16 例（53.3%），出現(xiàn)一過性腹瀉者為3 例（10.0%）。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖事件，輕微低血糖患者2 例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3.討論

T2DM 臨床上也稱之為非胰島素依賴型糖尿病，是目前全球范圍內(nèi)極為常見的一種慢性代謝性疾病，目前尚無特異性治療方案，患者多須終身治療，維持血糖水平，延緩各種并發(fā)癥的發(fā)生，最終達(dá)到改善中遠(yuǎn)期生存質(zhì)量的目的。流行病學(xué)研究顯示：T2DM 多在40 歲以后發(fā)生，占糖尿病患者總數(shù)的90%以上，以胰島素抵抗、胰島素缺乏和高血糖為典型特征，長(zhǎng)期高糖狀態(tài)有引發(fā)心臟病、中風(fēng)、視網(wǎng)膜病變、酮癥酸重度等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)2007 年—2008 年我國(guó)糖尿病及代謝病的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示：在所有T2DM 患者中，超重比例超過了40%，肥胖比例超過了25%，在所有調(diào)查的患者中，超過2/3 的患者為超重或肥胖狀態(tài)，究其原因糖尿病和肥胖之間存在共病機(jī)制，因此兩者合并發(fā)生的可能性較高。

利拉魯肽是一種具有多種生理作用的腸促胰素，已被廣泛用于T2DM 的治療。利拉魯肽對(duì)血糖的控制具有葡萄糖濃度依賴性，即只有在血糖水平升高的情況下，利拉魯肽才發(fā)揮降糖作用，而在血糖水平正常時(shí)，則不會(huì)使其進(jìn)一步降低，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更小[2-3]。肥胖是T2DM 的主要危險(xiǎn)因素之一，利拉魯肽會(huì)增加飽腹感、延遲胃排空和胃酸分泌，從而降低能量的攝入，達(dá)到降糖減重的目的[4]。本研究也證明了利拉魯肽在血糖控制達(dá)標(biāo)和心血管獲益均有良好的療效。本文結(jié)果顯示：觀察組治療后2hPG、FPG、HbA1c、FCP、FINS、BMI、HOMAIR 均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即利拉魯肽在降糖的同時(shí)可以顯著降低患者的體質(zhì)量指數(shù)，進(jìn)而控制體重，改善胰島素抵抗。另外，兩組患者經(jīng)治療后TC、TG、LDL-C 水平均較治療前有所降低，而HDL-C 水平有所升高，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。總膽固醇是人體血液中脂蛋白所包含膽固醇的和，血清總膽固醇的水平增高被認(rèn)為是誘發(fā)冠心病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，在T2DM 的治療中該指標(biāo)水平的控制對(duì)患者預(yù)后的評(píng)價(jià)有重要的作用[5]；單純的甘油三酯水平升高不會(huì)引發(fā)糖尿病，但肥胖人群出現(xiàn)高脂血癥的可能性較高，高脂血癥和糖尿病有著共同的致病因素，通常來講，相對(duì)于健康人群而言，高脂血癥患者罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高，再綜合肥胖與T2DM 的關(guān)聯(lián)，TG 水平的變化也可作為肥胖T2DM 治療效果評(píng)價(jià)的有效指標(biāo)[6]；糖尿病患者LDL-C 水平升高主要是因?yàn)閂LDL 產(chǎn)生過多并轉(zhuǎn)化成LDL 增加而引起，該情況多見于慢性腎衰竭患者或體重增加、肥胖人群，流行病學(xué)研究顯示：LDL-C 濃度與心血管疾病的發(fā)病率之間呈正比[7]，在肥胖T2DM 患者中，濃度水平控制效果越好，患者的治療效果越好同時(shí)，出現(xiàn)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)也更低[8]；受到疾病的影響，肥胖T2DM 患者吸收食物能量的功能受到了影響，并隨著尿液排出，進(jìn)而導(dǎo)致肌肉無力萎縮，最終出現(xiàn)HDL-C 水平降低的情況[9]，HDL-C 的升高也是評(píng)價(jià)T2DM 治療效果的有效指標(biāo)；上述各項(xiàng)指標(biāo)的比較結(jié)果顯示：利拉魯肽可同過改善T2DM 患者的脂代謝紊亂，從而降低其心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病患者的心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)與血糖濃度密切相關(guān)[10]。HbA1c 反映了糖尿病患者長(zhǎng)期的血糖水平，而HbA1c 每降低1%可顯著降低心肌梗死14%、心力衰竭16%，有效的血糖控制是減少肥胖T2DM 患者不良心血管事件的關(guān)鍵。

糖尿病微血管病變是糖尿病特征性的慢性并發(fā)癥，糖尿病心肌病是糖尿病患者的主要心臟并發(fā)癥。本文結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，觀察組E 峰、LVEF、E/A 增加，A 峰、PWT、IVST、LVEDD 降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示利拉魯肽可減少左室舒張末期內(nèi)徑，改善心功能各項(xiàng)指標(biāo)，并提高射血能力，具有改善心臟舒張及收縮功能的特點(diǎn)。同樣，相似的臨床研究也證實(shí)了GLP-1RA 能通過增強(qiáng)心肌血流灌注量等方式保護(hù)心血管系統(tǒng)，降低相關(guān)心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，全面改善患者的預(yù)后。

考慮到糖尿病患者的用藥周期普遍比較長(zhǎng)，因此治療方案是否具備符合臨床要求的安全性，也是評(píng)價(jià)其臨床應(yīng)用價(jià)值的關(guān)鍵。研究對(duì)兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行了比較分析：結(jié)果顯示：兩組患者均未出現(xiàn)任何程度嚴(yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；從側(cè)面提示利拉魯肽應(yīng)用于肥胖T2DM 患者中具有良好的用藥安全性。

綜上所述，利拉魯肽治療T2DM 整體效果理想，值得臨床應(yīng)用。