1例食管癌術后并發(fā)胸廓內(nèi)吻合口瘺患者的藥學實踐

劉培培，馮趙慧子，郭少鳴

（1.贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院；2.贛州市人民醫(yī)院，贛州 341000）

食管癌是世界上最常見的癌癥之一，是癌癥相關死亡的第六大原因[1-2]。據(jù)2018年統(tǒng)計，我國有36.4%的患有胃癌、肝癌、食管癌預后極差，5年總體生存率較低（2013-2015年低于35%）[3]。截至2018年，我國食管癌死亡人數(shù)為283433人，占癌癥總發(fā)病率的9%[4]。盡管近年來食管癌發(fā)病率和死亡率有所下降，但我國仍是世界食管癌高發(fā)地區(qū)之一。目前，手術治療是食管癌患者的首選治療方法。然而，手術治療易誘發(fā)相關并發(fā)癥（如功能性胃排空障礙、嚴重腹瀉及反流性食管炎、肺部感染、乳糜胸、吻合口瘺等）。食管切除術是最復雜的胃腸道手術之一，并發(fā)癥發(fā)生率在20%~80%[5]。吻合口瘺是最可怕和危及生命的并發(fā)癥之一，據(jù)報道食管切除術術后出現(xiàn)吻合口瘺的發(fā)生率為8.2~15%[6-8]。2019年我國的一項多中心調(diào)查研究表明[9]，食管胃/腸吻合口瘺的發(fā)生率為2.4%，死亡率高達23.1%（為所有腸外瘺中死亡率最高）。本文1例食管癌術后并發(fā)胸廓內(nèi)吻合口瘺患者，藥師經(jīng)過參與臨床治療方案制定，最終患者痊愈出院，現(xiàn)予以報道，以期為藥師臨床實踐帶來啟發(fā)。

1 病例資料

1.1 現(xiàn)病史 患者男，69歲，體重64 kg，身高170 cm，BMI 22.1 kg/m2，2月前無明顯誘因出現(xiàn)吞咽梗阻感，伴呃逆、反酸，伴進食后劍突下疼痛，偶有黑便，無惡心、嘔吐，無腹瀉，便秘，無腹痛等。未予重視，癥狀較前逐漸加重。遂就診我院，門診行電子胃鏡檢查提示：食管距門齒30 cm見一巨大新生物。頸部、胸部、全腹平掃加增強示：（1）食管胸下段占位，考慮食管Ca，胃底周圍小彎側(cè)腫大淋巴結，腹膜后多發(fā)淋巴結顯示；（2）左肺下葉小結節(jié)；（3）肝內(nèi)多發(fā)囊腫；膽囊結石并膽囊炎；（4）左腎囊腫，雙側(cè)腎上腺稍增粗；（5）腸系膜脂膜炎；（6）甲狀腺右葉小結節(jié)，考慮良性病變，建議隨診；（7）雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結顯示。上消化道低張雙重造影示：食管下段占位，考慮食管癌。現(xiàn)為進一步診治入住我院心胸外科。本次起病以來，近兩個月體重減少約5 kg。入院后完善相關檢查，于入院第4 d在全麻下行“全腔鏡下食管部分切除+經(jīng)胸骨后食管-胃左頸部吻合+胸膜粘連烙斷術+空腸造瘺術”，術后給予禁食補液、鎮(zhèn)痛、抑酸、抗感染、化痰、營養(yǎng)支持等治療。術后第3 d起患者出現(xiàn)咳嗽、咳白痰。術后第12 d復查上消化道低張雙重造影提示吻合口瘺，右側(cè)胸腔引流管通暢，引出約250 mL淡紅色液體；術后第14 d痰細菌培養(yǎng)+鑒定+藥敏示：陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌；予以禁食、抗感染、營養(yǎng)支持治療。既往有吸煙、飲酒史，有2型糖尿病病史，口服降糖藥物，血糖控制可。否認食物藥物、過敏史。

1.2 實驗室檢查 血生化、血分析：總蛋白54.10 g/L，白蛋白33.20 g/L，前白蛋白172.60 mg/L，鈉134.50 mmol/L，鈣2.02 mmol/L，鎂0.60 mmol/L，白細胞11.61×109/L，中性細胞比率82.0%，其余相關指標均無明顯異常。

入院診斷：（1）食管惡性腫瘤；（2）2型糖尿病；（3）營養(yǎng)不良；（4）竇性心動過緩伴不齊；（5）左肺下葉結節(jié)；（6）肝內(nèi)多發(fā)囊腫；（7）膽囊結石伴膽囊炎；（8）甲狀腺右葉小結節(jié)；（9）左腎囊腫；（10）上頜竇炎。

1.3 參與主要治療過程

1.3.1 營養(yǎng)支持治療過程 入院第4 d在全麻下行“全腔鏡下食管部分切除+經(jīng)胸骨后食管-胃左頸部吻合+胸膜粘連烙斷術+空腸造瘺術”，術后給予禁食補液、鎮(zhèn)痛、抑酸、抗感染、化痰、營養(yǎng)支持等治療。術后第1 d至第3 d，給予全腸外營養(yǎng)支持治療，術后第4 d至第15 d，給予腸外聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療。臨床藥師通過會診參與調(diào)整營養(yǎng)支持治療方案（具體見表1），由腸外營養(yǎng)、腸內(nèi)營養(yǎng)，逐漸過渡到經(jīng)口進食后，患者的胸腔引流液明顯減少（引流量變化見圖1），吻合口瘺明顯改善，予以胸腔引流管夾管。術后第40 d（入院第44 d），患者病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，最終痊愈出院。

表1 營養(yǎng)支持治療方案調(diào)整

圖1 胸內(nèi)吻合口瘺引流量變化圖

1.3.2 抗感染治療過程 術后第3 d起患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰、咳白痰、不易咳出。WBC 10.47×109/L，NE%92.56%，PCT 0.34 ng/mL，抗感染方案為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5g、ivgtt、q8h）。術后第14 d痰細菌培養(yǎng)+鑒定+藥敏示：陰溝腸桿菌（對頭孢哌酮舒巴坦鈉、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、頭孢他啶、頭孢曲松耐藥）、銅綠假單胞菌（僅對阿米卡星、氨曲南敏感），PCT 0.15 ng/mL，抗感染方案調(diào)整為左氧氟沙星注射液（0.5g、ivgtt、qd）。入院第31 d（術后第27 d）出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.0℃，PCT 0.09 ng/mL，抗感染方案調(diào)整為左氧氟沙星注射液（0.5g、ivgtt、qd）+哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 （4.5 g、ivgtt、q8 h）。入院第39 d，PCT 0.11 ng/mL，痰細菌培養(yǎng)+鑒定+藥敏示：鮑曼不動桿菌，僅對多粘菌素E耐藥。抗感染方案調(diào)整為美羅培南（1.0g、ivgtt、q12 h）。入院第44 d，PCT 0.08 ng/m，患者無發(fā)熱，一般情況可，無明顯咳嗽、咳痰，予以停用抗菌藥物。

2 討論

食管癌因術后并發(fā)癥直接影響患者的療效和生活質(zhì)量，甚至導致死亡。術后并發(fā)癥主要包括：乳糜胸、肺部并發(fā)癥（Postoperative Pulmonary Complications，PPC）、吻合口瘺、吻合口狹窄和反流性食管炎，部分患者可能存在功能性胃排空障礙。食管癌手術后發(fā)生乳糜胸是罕見的，但乳糜胸一旦發(fā)生，其后果是非常嚴重的，導致乳糜液滲漏，大量體液流失，在預防食管癌術后乳糜胸方面，采用低位膈上整塊結扎周圍組織與胸導管是安全可靠的。食管癌術后肺部并發(fā)癥發(fā)生率高，危害嚴重，患者年齡、肥胖、吸煙及肺部疾病均可導致PPC的發(fā)生。術前呼吸功能訓練、術中減少肺損傷、術后藥物治療可減少肺部并發(fā)癥的發(fā)生。胸廓內(nèi)吻合口瘺是最嚴重的手術并發(fā)癥之一，可導致其他術后并發(fā)癥(10%~20%)和死亡率(4%~50%)，通過胸部CT掃描和胃腸血管造影檢查，盡早發(fā)現(xiàn)隱匿性瘺，并進行規(guī)范的保守治療，可顯著降低食管癌術后胸瘺的發(fā)生率[4]。

目前對于吻合口瘺沒有明確的治療指南推薦，臨床多采用保守、手術、內(nèi)窺鏡等治療手段。而保守治療主要包括：“三管法”（胸腔閉式引流管、胃腸減壓管、腸內(nèi)營養(yǎng)管）、內(nèi)鏡下放置全覆膜支架、內(nèi)鏡下金屬架修補[10]。

2.1 吻合口瘺的營養(yǎng)支持治療方案 發(fā)生吻合口瘺的原因主要有吻合方式、張力、繼發(fā)性感染、術前營養(yǎng)狀況等。頸部吻合口瘺不易危及患者生命，可通過引流治療。胸腔內(nèi)吻合口瘺常發(fā)生于術后5~10 d。即使有些吻合口瘺是無癥狀的，病情惡化時仍可導致胸膜污染和胃壞死，對患者的威脅極大，死亡率也很高。術后低蛋白血癥和腎功能不全的女性患者更容易發(fā)生吻合口瘺[11]。同時有研究表明[12]，血糖升高易導致患者術后出現(xiàn)吻合口瘺，影響恢復。

食管癌切除術成功的關鍵在于患者的營養(yǎng)狀況[13]。食管癌患者普遍存在營養(yǎng)不良和惡病質(zhì)表現(xiàn)，因此圍手術期營養(yǎng)評估與支持治療對于改善預后尤為重要。營養(yǎng)支持治療方案主要包括全腸外營養(yǎng)（TPN）、鼻十二指腸/鼻空腸管喂養(yǎng)、空腸造口管喂養(yǎng)和口服喂養(yǎng)。而在食管癌切除術時術中放置空腸造口管成為腸內(nèi)營養(yǎng)輸注通路的首選方法。一項早期前瞻性隨機試驗顯示，與腸內(nèi)營養(yǎng)(EN)相比，接受TPN的患者嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率更高，需要干預的敗血癥發(fā)生率更高，靜脈血栓形成、電解質(zhì)失衡和肝衰竭[14]。TPN是當患者存在EN禁忌時才予以考慮。一項meta分析表明[15]，與TPN相比，在術后前7 d經(jīng)鼻十二指腸或鼻空腸途徑喂養(yǎng)腸內(nèi)營養(yǎng)可降低肺部并發(fā)癥與吻合口瘺的發(fā)生率，同時可保持較高的白蛋白水平、改善術后營養(yǎng)狀況。在一項中國食管癌患者的大型回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，與TPN[16]相比，早期EN減少了術后住院時間和隨后的住院費用，但在吻合口瘺或臨床結果方面沒有顯著差異。因此，腸內(nèi)喂養(yǎng)絕對是食管切除術后大多數(shù)喂養(yǎng)方案。Lorimer等人[17]發(fā)現(xiàn)，在接受食管切除術的患者中，通過空腸營養(yǎng)造瘺管管飼腸內(nèi)營養(yǎng)的患者，總體住院時間更短，死亡率更低。經(jīng)空腸造口術的腸內(nèi)喂養(yǎng)似乎與改善患者預后有關，并允許早期建立腸內(nèi)營養(yǎng)，最終過渡到口服飲食。Dalton等人[18]認為，在接受新輔助治療前進行喂養(yǎng)空腸造口的患者在食管癌切除術后30 d內(nèi)的肺炎發(fā)生率顯著降低。

2020年《食管癌患者營養(yǎng)治療指南》[19]推薦，采用NRS 2002進行營養(yǎng)風險篩查、PG-SGA進行營養(yǎng)評估，對于術前存在營養(yǎng)風險或營養(yǎng)不良的患者需進行7~14 d的營養(yǎng)支持治療后再行手術，營養(yǎng)治療途徑首選腸內(nèi)營養(yǎng)，一般能量需求量推薦為25~30 kcal/kg·d-1，蛋白質(zhì)目標攝入量為1.5~2.0 g/kg·d-1。

本例患者在營養(yǎng)藥師會診后及時調(diào)整營養(yǎng)支持治療方案，停用腸外營養(yǎng)，改用適合糖尿病患者使用的腸內(nèi)營養(yǎng)劑型（腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液TPF-DM）后，患者血糖控制平穩(wěn)，提供熱卡為1500 kcal/d。經(jīng)過個體化營養(yǎng)支持治療，患者的胸腔引流液明顯減少，吻合口瘺明顯改善，胸腔引流管夾管。腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液（TPF-DM）為糖尿病患專用型腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，適用于有腸道功能且不能正常進食的糖尿病患者、一過性血糖升高或應激性高血糖患者。腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液（TPF-DM）利于血糖控制的原由[20]：（1）碳水化合物含量低（44.6%），有利于減少患者血糖波動；（2）單不飽和脂肪酸含量高達26%，可降低患者餐后血糖及胰島素水平；（3）增加了膳食纖維的含量以及ω6：ω3的比例，改善胰島素抵抗，降低炎癥和氧化應激水平。

同時由于食管癌手術還可能引起胃腸道功能障礙，導致嚴重的腹瀉，應積極給予止瀉藥物，同時補充水分、電解質(zhì)，防止脫水、電解質(zhì)紊亂。本例患者術后早期出現(xiàn)了腹瀉，通過積極處理，恢復改善胃腸道功能、止瀉補液等對癥處理后，腹瀉癥狀消失。

2.2 抗感染治療方案 食管癌手術中雖然沒有切除肺組織，但胸壁和肋間肌的完整性受到了破壞，尤其是膈肌的完整性，由于受累肺的通氣泵受到嚴重破壞，容易發(fā)生呼吸道感染。當頸部、胸部或上腹部切口疼痛時，如果將胃拉入胸腔壓迫肺部，患者術后可能會經(jīng)歷不同程度的呼吸困難和呼吸短促。導致肺部感染的病理生理機制包括肺泡塌陷、肺水腫、肺防御機制減弱和通氣不良[21]。與術后肺部感染相關的圍手術期危險因素包括慢性支氣管炎、慢性心功能不全和年齡超80歲[22]。近期研究表明，2704例患者中28%發(fā)生嚴重呼吸并發(fā)癥，15%發(fā)生肺炎，7%發(fā)生呼吸衰竭[23]。食管癌肺部感染患者術后大多出現(xiàn)肺水腫，導致痰量增加，咳嗽無效，痰咳嗽。胸壁切開引流管引起的疼痛可使患者擔心疼痛，降低呼吸深度，導致排斥咳嗽或弱咳嗽，損害同側(cè)肺通氣功能，阻礙痰咳的有效釋放和緩解[24]。

陰溝腸桿菌廣泛分布于水、污水、土壤和蔬菜自然環(huán)境中，也可存在于人和動物的腸道，屬正常菌。陰溝腸桿菌率屬于腸桿菌科腸桿菌屬，是引起醫(yī)院感染的重要病原菌之一[25]。銅綠假單胞菌是一種革蘭氏陰性菌，存在于正常人的皮膚、自然界、呼吸道、腸道中，是一種常見致病菌，在臨床治療中發(fā)現(xiàn)，感染該病菌的患者耐藥性非常強，耐藥機制極其復雜，為臨床治愈增加了難度。本例患者術前診斷患有竇性心動過緩伴不齊，既往有2型糖尿病病史，術后出現(xiàn)發(fā)熱，咳嗽、咳痰，感染相關生化結果提示升高。藥師結合藥敏結果，及時調(diào)整抗感染方案，患者最終感染癥狀明顯改善，最終痊愈出院。

2.3 營養(yǎng)支持治療藥學監(jiān)護 管飼腸內(nèi)營養(yǎng)時，應密切觀察患者耐受性（胃腸道不適、防止誤吸）；注意防范導管相關并發(fā)癥發(fā)生，空腸造口相關并發(fā)癥的發(fā)生率約為30%，輕微的并發(fā)癥：滲漏、脫位、淺表感染、堵管等。嚴重的并發(fā)癥可危及生命，包括小腸壞死、腸扭轉(zhuǎn)和腸套疊等。同時應注意開封使用的腸內(nèi)營養(yǎng)液不應超過24 h；TPN中葡萄糖功能占比應以50%～60%為宜，輸注速率應控制在4 mg/（kg·min）以下，同時建議葡萄糖與短效胰島素的比例約為3～4 g：1U，密切監(jiān)測血糖，圍手術期血糖控制范圍為7.8～10.0 mmol/L[26]。

3 總結

吻合口瘺仍然是食管癌切除術后最嚴重的并發(fā)癥之一，術前營養(yǎng)狀況評估與治療、術中應盡量減少導管直接損傷、術后早期腸內(nèi)營養(yǎng)、肺物理治療等是降低吻合口瘺發(fā)生率的重要手段。大多數(shù)食管癌患者術前均存在營養(yǎng)風險或營養(yǎng)不良，由于本例患者術前未進行營養(yǎng)風險篩查與評估，圍手術期也未進行規(guī)范的營養(yǎng)支持治療，這可能是造成術后發(fā)生吻合口瘺的主要因素之一。因此，藥師在今后的臨床實踐中，對于食管癌切除術術后應密切監(jiān)測患者狀態(tài)，對發(fā)熱或白細胞增多的患者應保持警惕，必要時予以抗感染治療。同時房顫、血液中高水平的炎癥標志物（白細胞、C-反應蛋白）也可能是發(fā)生滲漏的強有力指標。吻合口瘺一旦發(fā)生，應盡早診斷（胸腔內(nèi)瘺容易被漏診），無論臨床采取哪種治療手段，都應及時盡早給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療，同時通過全程配合臨床醫(yī)師調(diào)整治療方案，提供藥學監(jiān)護與用藥指導，保證患者用藥安全，改善臨床結局。