丁苯酞氯化鈉治療急性腦梗死伴認(rèn)知功能障礙的臨床效果

段萍 田鵬飛

（河南省湯陰縣人民醫(yī)院 湯陰 456150）

急性腦梗死又稱缺血性腦卒中，是常見的腦血管疾病類型之一。該病具有較高的發(fā)病率、致殘率及病死率，除威脅患者的肢體及語言功能外，大部分患者會(huì)存在以執(zhí)行能力下降、精神行為異常等為主要表現(xiàn)的認(rèn)知功能受損，若未及時(shí)治療干預(yù)，則會(huì)嚴(yán)重影響患者的正常生活[1]。目前臨床多采用阿司匹林、阿托伐他汀鈣等藥物對(duì)急性腦梗死伴認(rèn)知功能障礙患者進(jìn)行治療，雖能夠有效改善微循環(huán)，達(dá)到抗血小板聚集及降血脂等目的，但效果仍無法滿足臨床需求[2~3]。丁苯酞氯化鈉是治療急性腦梗死的常用藥物，可改善側(cè)支循環(huán)，且可發(fā)揮抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡及保護(hù)腦線粒體等功效[4~5]。近年來，臨床已有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、金屬蛋白酶組織抑制物-1（TIMP-1）在腦梗死認(rèn)知障礙患者中呈異常表達(dá)，且有望成為預(yù)測(cè)腦梗死后認(rèn)知障礙的生化標(biāo)志物[6]。鑒于此，本研究將觀察急性腦梗死伴認(rèn)知功能障礙患者采取丁苯酞氯化鈉治療后的腦血流灌注指標(biāo)、血清指標(biāo)水平的變化。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年6 月至2022 年 6 月湯陰縣人民醫(yī)院收治的120 例急性腦梗死伴認(rèn)知功能障礙患者作為研究對(duì)象，按簡(jiǎn)單隨機(jī)化法分為對(duì)照組與研究組，各60 例。對(duì)照組男38 例，女22 例；年齡 44~79 歲，平均年齡（63.27±3.46）歲；發(fā)病至入院時(shí)間 4~23 h，平均（13.42±3.56）h；基礎(chǔ)疾病：高血壓21 例，糖尿病8 例，冠心病5 例。研究組男35例，女 25 例；年齡 45~80 歲，平均年齡（63.51±3.74）歲；發(fā)病至入院時(shí)間 4~23 h，平均（13.59±3.47）h；基礎(chǔ)疾病：高血壓23 例，糖尿病9 例，冠心病6 例。兩組一般資料均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理字202200607 號(hào)）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：急性腦梗死與認(rèn)知功能障礙均符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7~8]；均為首次發(fā)病；發(fā)病至入院時(shí)間＜24 h；均自愿簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究藥物過敏；既往有認(rèn)知功能障礙史或精神系統(tǒng)疾病史；存在嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙；合并惡性腫瘤；伴有嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙無法完成問卷評(píng)分。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)治療，即給予阿司匹林腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字H23020132）100 mg 口服，1次/d；阿托伐他汀鈣片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20203379）20 mg口服，1 次/d；胞二磷膽堿注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H22026208）0.5 g，以100 ml 5%葡萄糖注射液稀釋后緩慢靜脈滴注，2 次/d。同時(shí)對(duì)基礎(chǔ)疾病給予對(duì)應(yīng)治療。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041）治療，丁苯酞氯化鈉注射液25 mg 加入5%葡萄糖注射液100 ml 中靜脈滴注，2 次/d，每次靜脈滴注時(shí)間大于50 min，2 次用藥時(shí)間需間隔≥6 h。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。于治療結(jié)束后評(píng)估兩組臨床療效，顯效表示經(jīng)治療后失認(rèn)、失用、精神行為異常等臨床癥狀基本消失，生命體征監(jiān)測(cè)恢復(fù)正常，且能夠生活自理；有效表示上述臨床癥狀均較治療前相比得到明顯改善，生活能夠基本自理；無效表示上述臨床癥狀無任何改善甚至加重，生活難以自理。總有效=顯效+有效。（2）腦血流灌注指標(biāo)。采用飛利浦64 排CT 行頭部CTA 血管造影檢查，將獲得的圖像上傳至工作站處理后獲得腦血容量（CBV）、平均通過時(shí)間（MTT）及腦血流量（CBF）。檢測(cè)時(shí)間為治療前、治療14 d 后。（3）血清指標(biāo)。收集兩組患者治療前及治療14 d 后的空腹靜脈血4 ml，經(jīng)離心處理（離心率為1 500 r/min，離心時(shí)間為10 min） 后取血清進(jìn)行檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA） 檢測(cè)血清基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 -1（TIMP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶 -9（MMP-9）水平。（4）精神及認(rèn)知功能評(píng)分。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)估，量表共10 項(xiàng)內(nèi)容，總分為42分，得分與神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度呈正比。采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）評(píng)估，量表共5 個(gè)維度，11 個(gè)問題，總分為30 分，得分越高則認(rèn)知功能越好。（5）不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)兩組治療期間肝、腎功能損害、胃腸道不適、困倦嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比 研究組治療總有效率（95.00%）高于對(duì)照組（81.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組血清指標(biāo)對(duì)比 治療前，兩組TIMP-1、MMP-9 水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組TIMP-1 水平高于對(duì)照組，MMP-9 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清指標(biāo)水平對(duì)比（ng/ml，）

表2 兩組血清指標(biāo)水平對(duì)比（ng/ml，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

MMP-9治療前 治療后對(duì)照組研究組組別 n TIMP-1治療前 治療后60 60 t P 284.35±34.76 290.48±35.84 0.951 0.344 413.26±43.85*488.27±45.38*9.207 0.000 80.24±9.48 78.25±8.36 1.220 0.225 52.36±8.32*35.48±9.24*10.516 0.000

2.3 兩組腦血流灌注指標(biāo)對(duì)比 治療前，兩組CBV、CBF 及MTT 對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組CBV、CBF 均高于對(duì)照組，MTT 短于對(duì)照組（P＜0.05）。見表 3。

表3 兩組腦血流灌注指標(biāo)對(duì)比（）

表3 兩組腦血流灌注指標(biāo)對(duì)比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

MTT（s）治療前 治療后對(duì)照組研究組組別 n CBV（×10-2 ml/g）治療前 治療后CBF[×10-2 ml/（g·min）]治療前 治療后60 60 t P 1.13±0.35 1.09±0.36 0.617 0.538 1.24±0.18*1.38±0.14*4.756 0.000 0.65±0.19 0.67±0.18 0.592 0.555 0.73±0.21*0.92±0.30*4.019 0.000 1.38±0.15 1.36±0.13 0.780 0.437 1.21±0.12*1.05±0.12*7.303 0.000

2.4 兩組精神及認(rèn)知功能評(píng)分對(duì)比 治療前，兩組NIHSS、MMSE 評(píng)分對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組，MMSE 評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組精神及認(rèn)知功能評(píng)分對(duì)比（分，）

表4 兩組精神及認(rèn)知功能評(píng)分對(duì)比（分，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

MMSE治療前 治療后對(duì)照組研究組組別 n NIHSS治療前 治療后60 60 t P 12.38±1.53 12.62±1.67 0.821 0.413 9.24±2.35*4.48±1.08*14.256 0.000 18.25±4.61 19.36±4.33 1.359 0.177 21.25±3.42*26.83±3.41*8.950 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)對(duì)比 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)對(duì)比[例（%）]

3 討論

急性腦梗死是一種腦部血液循環(huán)障礙，其生理病理過程極為復(fù)雜，其中缺血缺氧導(dǎo)致的局限性腦組織缺血性壞死或軟化被認(rèn)為是引發(fā)該病的主要因素。認(rèn)知功能障礙作為腦梗死最為常見的并發(fā)癥，主要由腦血管病變?cè)斐深~葉、顳葉等系統(tǒng)的損傷，或病變及腦組織損傷累及大腦執(zhí)行功能、記憶及注意力等造成的認(rèn)知功能損傷[9]。目前臨床治療腦梗死的目標(biāo)在于改善缺血區(qū)與缺血半暗帶的腦血流灌注，并積極控制梗死病灶的進(jìn)展，阻止神經(jīng)細(xì)胞的凋亡與壞死。

丁苯酞氯化鈉是新型的腦保護(hù)劑，屬于抗凝藥物，在經(jīng)靜脈注射后可快速吸收，通過對(duì)谷氨酸的抑制作用可促進(jìn)局部腦組織血流及能量代謝的改善，從而減輕腦細(xì)胞受損[10]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組，MMSE 評(píng)分、治療總有效率高于對(duì)照組，提示丁苯酞氯化鈉應(yīng)用于急性腦梗死伴認(rèn)知功能障礙患者的治療中療效較佳，可提高認(rèn)知功能及神經(jīng)功能。分析原因可能是阿司匹林能夠?qū)ρ“寰奂鸬揭欢ǖ囊种谱饔茫蓽p少血栓的發(fā)生；胞二磷膽堿可降低腦組織中谷氨酸的濃度，減少神經(jīng)細(xì)胞傳遞所導(dǎo)致的細(xì)胞死亡，且可增加海馬乙酰膽堿酯酶三磷酸腺苷（ATP）酶的活性，發(fā)揮改善記憶與認(rèn)知功能的作用；阿托伐他汀鈣可對(duì)腦血供起到改善作用，有效減輕腦實(shí)質(zhì)損傷，從而恢復(fù)認(rèn)知功能。聯(lián)合丁苯酞氯化鈉可對(duì)谷氨酸的釋放起到進(jìn)一步的抑制作用，且可增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及缺氧引導(dǎo)因子1α 的表達(dá)水平，提高病灶區(qū)域新生血管的形成，從而增加毛細(xì)血管的數(shù)量，對(duì)缺血區(qū)域的微循環(huán)起到重建的作用；另外，丁苯酞氯化鈉能夠保證微血管的完整性，增加缺血區(qū)灌注并保證血流的供應(yīng)，從而降低對(duì)神經(jīng)細(xì)胞功能的損傷[11]。李毓新等[12]在動(dòng)物模型試驗(yàn)中的研究發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)雄性SD 大鼠注射丁苯酞治療，可抑制細(xì)胞凋亡與氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕大鼠腦組織的再灌注損傷，均可說明丁苯酞氯化鈉可提高治療療效，改善神經(jīng)及認(rèn)知功能。

急性腦梗死患者伴有血小板、纖維素等血液成分發(fā)生聚集，加速血栓的形成，血栓進(jìn)一步導(dǎo)致遠(yuǎn)端動(dòng)脈的阻塞，從而造成CBV 減少、CBF 不足而MTT減緩的現(xiàn)象[13]。本研究中，研究組治療后CBF、CBV高于對(duì)照組，MTT 短于對(duì)照組，表明丁苯酞氯化鈉可改善腦血流灌注。分析原因可能是丁苯酞氯化鈉可對(duì)急性腦梗死所致的腦損傷環(huán)節(jié)起到阻斷作用，縮小梗死的面積，并改善腦部微循環(huán)。此外，丁苯酞氯化鈉對(duì)血小板聚集的抑制作用，可促進(jìn)腦血流灌注的改善。血清TIMP-1 與MMP-9 被認(rèn)為與急性腦梗死伴認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展具有一定關(guān)系，前者可拮抗細(xì)胞外基質(zhì)的降解，對(duì)穩(wěn)定易損傷動(dòng)脈粥樣斑塊及修復(fù)基底膜作用較佳，減少梗死病灶的體積從而減輕神經(jīng)元損傷，改善認(rèn)知功能。后者主要經(jīng)神經(jīng)細(xì)胞與膠質(zhì)細(xì)胞分泌形成，對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)中的纖維連接蛋白、膠原蛋白起到降解作用，易增加血腦屏障的通透性從而引起水腫，導(dǎo)致認(rèn)知功能降低[14]。研究組TIMP-1 水平高于對(duì)照組，MMP-9 水平低于對(duì)照組，證實(shí)丁苯酞氯化鈉可對(duì)急性腦梗死伴認(rèn)知功能障礙患者可改善腦功能。曹亞博等[15]對(duì)92 例急性腦梗死伴認(rèn)知功能障礙患者進(jìn)行回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞氯化鈉可通過調(diào)節(jié)TIMP-1、MMP-9 水平可改善腦血流灌注及認(rèn)知功能，與本研究結(jié)果近似。

綜上所述，丁苯酞氯化鈉應(yīng)用于急性腦梗死伴認(rèn)知功能障礙患者的治療中療效較佳，可有效改善腦血流灌注、認(rèn)知功能及神經(jīng)功能，且具有良好的安全性。