5-氨基酮戊酸光動力聯(lián)合膦甲酸鈉治療HPV 感染伴慢性宮頸炎的臨床療效

杜春芳 李代紅 寧鍵 杜幸琴 馬曉艷

（1 河南省平頂山市第一人民醫(yī)院 平頂山 467000；2 河南省平頂山市婦幼保健院婦產(chǎn)科 平頂山 467001）

慢性宮頸炎是女性常見病和多發(fā)病，患者臨床表現(xiàn)以陰道分泌物增多、外陰瘙癢、腰骶酸痛等為主，若任由病情進(jìn)展，可逐漸發(fā)展為宮頸上皮細(xì)胞瘤變[1]。慢性宮頸炎患者由于宮頸受損，再加上其他因素刺激，導(dǎo)致宮頸防御功能降低，宮頸上皮變薄，黏液分泌大量減少，此時(shí)容易受到相關(guān)病原體的侵襲，其中人乳頭瘤病毒（HPV）最為常見，可加重患者病情，甚至發(fā)展為宮頸癌[2~3]。目前臨床對于HPV 感染伴慢性宮頸炎患者的治療方式較多，主要包括藥物療法、光動力療法等[4]。膦甲酸鈉是一種常見治療藥物，具有抑制病毒復(fù)制等作用[5]。光動力療法主要通過藥械結(jié)合的方式，可選擇性促進(jìn)異常增生和感染的細(xì)胞凋亡，目前已被廣泛應(yīng)用于口腔疾病、婦科疾病、皮膚疾病等多個(gè)領(lǐng)域中，且顯示出良好的應(yīng)用前景[6]。鑒于此，本研究從免疫功能、炎癥反應(yīng)、HPV 感染情況等方面，探討5-氨基酮戊酸光動力聯(lián)合膦甲酸鈉治療HPV 感染伴慢性宮頸炎的臨床療效，旨在為確定HPV 感染伴慢性宮頸炎患者的治療方案提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取河南省平頂山市第一人民醫(yī)院于 2021 年1 月至 2022 年1 月收治的 70 例 HPV感染伴慢性宮頸炎患者作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與研究組，各35 例。對照組年齡25~58 歲，平均（34.26±2.77）歲；孕次 0~4 次，平均（1.85±0.62）次；產(chǎn)次 0~3 次，平均（1.62±0.58）次；宮頸炎程度：輕度10 例，中度18 例，重度7 例；宮頸炎病程時(shí)間4~49 個(gè)月，平均（12.25±3.57）個(gè)月；HPV 感染類型：低危型16 例，高危型19 例。研究組年齡 27~55 歲，平均（34.02±3.02）歲；孕次 0~5 次，平均（1.92±0.66）次；產(chǎn)次 0~3 次，平均（1.71±0.63）次；宮頸炎程度：輕度11 例，中度20 例，重度4 例；宮頸炎病程時(shí)間5~53 個(gè)月，平均（12.47±3.88）個(gè)月；HPV 感染類型：低危型14 例，高危型21 例。兩組年齡、孕次、產(chǎn)次、宮頸炎程度、宮頸炎病程時(shí)間及HPV 感染類型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查并批準(zhǔn)（醫(yī)院倫理字202100108 號）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性宮頸炎相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)細(xì)胞學(xué)檢查HPV 為陽性；自愿簽署知情同意書，依從性良好；有性生活史；年齡18~50歲。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究使用藥物過敏者；妊娠或哺乳期婦女；合并惡性腫瘤及滴蟲、念珠菌感染者；伴有宮頸上皮內(nèi)瘤變者；合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙、血液系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)疾病者；入組前3 個(gè)月內(nèi)接受過免疫類藥物或激素類藥物治療者。

1.3 治療方法 對照組于月經(jīng)干凈第3 天采用5-氨基酮戊酸光動力治療。使用0.9%氯化鈉溶液將患者宮頸及陰道清洗干凈，保持干燥，將4 支鹽酸氨酮戊酸外用散（國藥準(zhǔn)字H20070027）與2 ml 溫敏凝膠[批準(zhǔn)文號：鄂食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2012 第2641758號]溶解為藥液，將薄棉片和棉條充分蘸取藥液后，分別將薄棉片覆蓋于陰道上端3 cm 處和宮頸表面，將棉條填塞于宮頸管中，濕敷3~4 h。應(yīng)用氦氖激光對宮頸管、陰道壁進(jìn)行持續(xù)照射25 min，1 次/周，連續(xù)治療8 周。研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合膦甲酸鈉氯化鈉注射液（國藥準(zhǔn)字H20000441）治療，靜脈滴注，250 ml/次，1 次 /d，連續(xù)治療 8 周。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。于治療8 周后進(jìn)行評估。顯效：腹痛、陰部瘙癢等癥狀基本消失或顯著緩解，宮頸柱狀上皮異位處消失或面積縮小≥50%，宮頸光滑，HPV 轉(zhuǎn)陰；有效：腹痛、陰部瘙癢等癥狀有所緩解，宮頸柱狀上皮異位處面積縮小＜50%，宮頸表面無明顯異常，HPV 轉(zhuǎn)陰；無效：腹痛、陰部瘙癢等癥狀無變化或進(jìn)展，宮頸柱狀上皮異位處面積未縮小或增大，HPV 未轉(zhuǎn)陰。總有效率為顯效率與有效率之和。（2）免疫功能。分別采集兩組治療前、治療8 周后空腹靜脈血5 ml，以轉(zhuǎn)速為3 500 r/min 和離心半徑為13.5 cm 離心5 min，收集血清，采用放射免疫法檢測免疫球蛋白（Ig）A、IgM、IgG 水平。（3）炎癥反應(yīng)。分別采集兩組治療前、治療8 周后空腹靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）法檢測白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-17 及腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）水平。（4）HPV 感染情況。采用宮頸拭子采集兩組治療前、治療8 周后宮頸移行帶區(qū)上皮細(xì)胞，采用液基細(xì)胞學(xué)檢查（TCT）法檢測HPV 病毒載量；于治療8 周后，統(tǒng)計(jì)兩組HPV 轉(zhuǎn)陰情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組總有效率（94.29%）高于對照組（74.29%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組免疫功能指標(biāo)比較 治療前，兩組免疫功能各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療8 周后，兩組血清IgA、IgM、IgG 水平均高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組免疫功能指標(biāo)比較（g/L，）

表2 兩組免疫功能指標(biāo)比較（g/L，）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

IgG治療前 治療8 周后對照組研究組組別 n IgA治療前 治療8 周后IgM治療前 治療8 周后35 35 t P 1.92±0.66 1.97±0.61 0.329 0.743 2.49±0.71*3.10±0.84*3.281 0.002 0.95±0.55 0.89±0.58 0.444 0.658 1.52±0.59*1.97±0.65*3.033 0.003 9.05±1.34 9.25±1.48 0.593 0.555 12.69±1.55*14.48±1.71*4.588 0.000

2.3 兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較 治療前，兩組患者血清 IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療8 周后，兩組患者血清IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α 水平均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較（）

表3 兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

TNF-α（μg/L）治療前 治療8 周后對照組研究組組別 n IL-1β（ng/L）治療前 治療8 周后IL-6（pg/ml）治療前 治療8 周后IL-17（pg/ml）治療前 治療8 周后.35 35 t P 4.12±1.03 4.21±1.10 0.353 0.725 2.57±0.85*1.65±0.62*5.173 0.000 68.54±6.42 67.87±6.65 0.429 0.669 45.26±5.57*27.37±4.52*14.755 0.000 53.61±5.29 53.21±5.42 0.312 0.756 35.74±4.69*20.53±3.30*15.691 0.000 14.26±3.28 14.81±3.36 0.693 0.491 8.57±2.32*4.02±3.10*6.952 0.000

2.4 兩組HPV 感染情況比較 治療前，兩組HPV病毒載量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療8周后，兩組HPV 病毒載量均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組HPV 轉(zhuǎn)陰率（94.29%）高于對照組（74.29%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組HPV 感染情況比較（）

表4 兩組HPV 感染情況比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

組別 n HPV病毒載量（×105拷貝）/ml治療前 治療8周后 HPV轉(zhuǎn)陰[例（%）]對照組研究組t/χ2 P 35 35 8.69±2.33 8.52±2.26 0.310 0.758 2.62±1.45*0.95±0.66*6.201 0.000 26（74.29）33（94.29）5.285 0.022

3 討論

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，慢性宮頸炎發(fā)病率在已婚女性中超過50%，而30%~60%的慢性宮頸炎患者伴有 HPV 感染[8]。HPV 是一種環(huán)狀雙鏈 DNA 病毒，可通過侵襲機(jī)體宮頸上皮黏膜鱗狀細(xì)胞，導(dǎo)致鱗狀上皮增殖，而受到長期炎癥浸潤的影響，生殖道上皮變薄，黏膜分泌減少，為HPV 入侵和增殖提供有利條件[9]。HPV 感染和慢性宮頸炎常協(xié)同發(fā)病，同時(shí)也是宮頸癌形成的危險(xiǎn)因素[10]。因此，有效治療HPV 感染伴慢性宮頸炎，對于減少宮頸癌的發(fā)生具有重要意義。目前，臨床上尚未有特效療法治療HPV 感染伴慢性宮頸炎，通常采用兩種或多種療法聯(lián)合的方式，以提升治療效果[11~12]。

本研究采用5-氨基酮戊酸光動力聯(lián)合膦甲酸鈉治療HPV 感染伴慢性宮頸炎，結(jié)果顯示，研究組總有效率、HPV 轉(zhuǎn)陰率均高于對照組，兩組治療8周后HPV 病毒載量均明顯下降，且研究組低于對照組（P＜0.05），提示5- 氨基酮戊酸光動力聯(lián)合膦甲酸鈉治療HPV 感染伴慢性宮頸炎療效確切，可有效促進(jìn)HPV 轉(zhuǎn)陰。分析原因在于：光動力療法是一種藥械結(jié)合的治療方法，其中氨酮戊酸本身并無光敏性，可被病灶部位異常增生的細(xì)胞所吸收，在患者體內(nèi)經(jīng)酶促作用形成原卟啉Ⅸ[13]。當(dāng)原卟啉Ⅸ受到特定波長的光照射，病灶部位的光敏性物質(zhì)產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生自由基和單線態(tài)氧，損傷細(xì)胞膜、核酸、線粒體，促進(jìn)異常增生的細(xì)胞壞死。同時(shí)，可作用于局部黏膜中被HPV 感染且具有潛在癌變的細(xì)胞，并促使這些細(xì)胞凋亡。膦甲酸鈉是一種非核苷類廣譜抗病毒類藥物，具有較強(qiáng)抗病毒活性，可通過與病毒RNA-DNA 結(jié)合，抑制病毒合成與復(fù)制，進(jìn)而達(dá)到治療的目的[14]。

臨床發(fā)現(xiàn)，HPV 感染可導(dǎo)致慢性宮頸炎患者免疫功能下降。正常情況下，宮頸具有體液免疫、細(xì)胞免疫等功能，但受到長期炎癥損傷，導(dǎo)致HPV 感染伴慢性宮頸炎患者免疫功能不斷下降，造成機(jī)體抗病毒能力減弱，不利于身體恢復(fù)[15]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)與HPV 感染伴慢性宮頸炎密切相關(guān)[16]。IL-1β、TNF-α、IL-6 均為典型的促炎因子，可誘導(dǎo)促進(jìn)腫瘤生長因子、趨化因子等分泌釋放，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，增加宮頸病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。IL-17 可誘導(dǎo)促進(jìn)趨化因子和多種炎癥因子的分泌和釋放，介導(dǎo)炎癥損傷。本研究結(jié)果顯示，治療8 周后兩組血清IgA、IgM、IgG 水平均明顯上升，且研究組高于對照組，血清 IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α 水平均明顯下降，且研究組低于對照組（P＜0.05），表明5- 氨基酮戊酸光動力聯(lián)合膦甲酸鈉可通過提升患者免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)治療HPV 感染伴慢性宮頸炎。但本研究存在樣本數(shù)量少、來源單一等局限性，結(jié)果可能存在偏倚，且未對5-氨基酮戊酸光動力聯(lián)合膦甲酸鈉治療HPV 感染伴慢性宮頸炎的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)情況進(jìn)行分析，期待未來臨床開展大規(guī)模、多中心、更長時(shí)間的隨訪研究。

綜上所述，給予HPV 感染伴慢性宮頸炎患者5-氨基酮戊酸光動力聯(lián)合膦甲酸鈉進(jìn)行治療，可有效提升療效，提高患者免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)HPV 轉(zhuǎn)陰，優(yōu)勢較為顯著，具有進(jìn)一步推廣使用價(jià)值。