血清TGF-β1、ALP水平與甲亢患者甲巰咪唑治療效果的相關(guān)性

魏嘉欣，劉延云

（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，洛陽(yáng) 471000）

甲巰咪唑片治療甲狀腺功能亢進(jìn)（簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢）的首選藥物，對(duì)甲狀腺內(nèi)過(guò)氧化物酶具有抑制作用，可使患者體內(nèi)甲狀腺激素合成量減少，進(jìn)而改善患者頭暈頭痛、肌無(wú)力等癥狀[1]。但受患者個(gè)體差異和諸多因素影響，部分患者治療效果不佳，導(dǎo)致患者病情加重。因此，如何有效提高甲亢患者甲巰咪唑治療效果，對(duì)改善患者體內(nèi)甲狀腺激素水平，促進(jìn)患者病情好轉(zhuǎn)具有重要意義。有研究指出，免疫功能紊亂、骨代謝異常是甲亢患者病情加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（Transforming growth factor-β，TGF-β1）是一種多效性細(xì)胞因子，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及免疫功能調(diào)節(jié)過(guò)程[3]。血清堿性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）是一組特異性磷酸酯酶，主要來(lái)源于肝臟及骨骼，其水平的變化可作為診斷肝膽及骨骼疾病的重要指標(biāo)[4]。由此推測(cè)，血清TGF-β1、ALP水平可能與甲亢患者甲巰咪唑治療效果存在一定的關(guān)系。鑒于此，本研究旨在探討血清TGF-β1、ALP水平與甲亢患者甲巰咪唑治療效果的相關(guān)性。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取醫(yī)院2018年12月至2020年12月期間門(mén)診住院的86例甲亢患者作為研究對(duì)象。86例患者中男16例，女70例；年齡21~66歲，平均（32.70±1.33）歲；病程5~23年，平均（13.50±1.89）個(gè)月。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》[5]中甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查與影像學(xué)檢查確診；首次治療；凝血功能正常；認(rèn)知功能正常，可配合本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕期及哺乳期女性；合并心腦血管疾病者；合并免疫系統(tǒng)疾病及精神疾病者；甲狀腺危象者；合并惡性腫瘤者；近2個(gè)月內(nèi)服用本研究類(lèi)似藥物治療者；肝腎功能異常或存在其他器官病癥者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 所有患者均晨服甲巰咪唑（默克制藥(江蘇)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20171078，規(guī)格：10 mg）治療，初始劑量20~40 mg/次，2次/d；2周后根據(jù)病情調(diào)整用藥劑量，維持劑量10 mg/次，1次/d，連續(xù)治療12周。

1.3.2 療效評(píng)估 參照《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]評(píng)估患者治療12周后的臨床療效。顯效：甲亢病癥狀消失，甲狀腺功能及大小恢復(fù)正常；有效：甲亢病癥有所改善，甲狀腺縮小，甲狀腺功能恢復(fù)，但甲狀腺大小與功能均未達(dá)到正常水平；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至病情加重。將治療顯效和有效患者納入有效組，無(wú)效患者納入無(wú)效組。

1.3.3 血清TGF-β1、ALP檢測(cè) 于治療前抽取患者清晨外周空腹靜脈血5 mL，以2500 r/min速度離心處理8 min，離心半徑15 cm，取血清；采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)患者血清TGF-β1水平，試劑盒選自上海酶聯(lián)生物科技有限公司；采用速率法檢測(cè)血清ALP水平，試劑盒選自上海瑞安生物工程有限公司。

1.3.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件處理數(shù)據(jù)，全部計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；[n（%）]表示計(jì)數(shù)資料，用χ2檢驗(yàn)，采用Logistic回歸分析檢驗(yàn)血清TGF-β1、ALP水平與甲亢患者甲巰咪唑治療效果的相關(guān)性，繪制受試者工作特征曲線(xiàn)（Receiver operator characteristic curve，ROC），以曲線(xiàn)下面積（Area Under Curve，AUC），檢驗(yàn)血清TGF-β1、ALP水平評(píng)估甲亢患者甲巰咪唑治療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC≤0.5無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC在0.5-0.7之間預(yù)測(cè)價(jià)值較低，AUC在≥0.7、≤0.9預(yù)測(cè)價(jià)值較好，AUC＞0.9預(yù)測(cè)價(jià)值好；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療12周，86例甲亢患者中治療無(wú)效15例（17.44%），治療有效29例（33.72%），治療顯效42例（48.84%）。

2.2 基線(xiàn)資料 兩組性別、年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；無(wú)效組血清TGF-β1、ALP水平高于有效組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 血清TGF-β1、ALP水平對(duì)甲亢患者甲巰咪唑治療效果的的關(guān)系分析 將甲亢患者甲巰咪唑治療效果作為因變量，無(wú)效賦值為“1”，有效賦值為“0”，將血清TGF-β1與ALP水平作為自變量；經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清TGF-β1、ALP水平升高與甲亢患者甲巰咪唑治療無(wú)效有關(guān)（OR＞1，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 基線(xiàn)資料

2.4 血清TGF-β1、ALP水平及聯(lián)合對(duì)甲亢患者甲巰咪唑治療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值 將甲亢患者甲巰咪唑治療效果作為狀態(tài)變量（1=無(wú)效，0=有效），將血清TGF-β1、ALP水平作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線(xiàn)圖（見(jiàn)圖1），血清TGF-β1、ALP及聯(lián)合預(yù)測(cè)甲亢患者甲巰咪唑治療效果的AUC＞0.7，均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，且以聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值最佳。相關(guān)參數(shù)見(jiàn)表3。

表2 血清T GF-β1、AL P水平對(duì)甲亢患者甲巰咪唑治療效果的的關(guān)系分析

表3 血清T GF-β1、AL P水平及聯(lián)合對(duì)甲亢患者甲巰咪唑治療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

圖1 血清T GF-β1、AL P水平及聯(lián)合預(yù)測(cè)甲亢患者甲巰咪唑治療效果的R OC曲線(xiàn)圖

3 討論

目前，甲巰咪唑是甲亢患者的首選治療藥物，可抑制甲狀腺激素釋放，降低甲狀腺激素水平。但由于部分患者服用甲巰咪唑后出現(xiàn)治療無(wú)效的情況，導(dǎo)致患者病情加重，增加臨床治療難度。因此，如何有效提高甲亢患者甲巰咪唑治療效果，已成為臨床醫(yī)患共同追求的目標(biāo)。

血清TGF-β1是一種免疫調(diào)控因子，參與巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的增殖、分化過(guò)程[7]。血清ALP廣泛分布于人體組織和體液中，由成骨細(xì)胞產(chǎn)生，其水平的升高會(huì)誘發(fā)骨質(zhì)疏松、佝僂等疾病[8]。本研究結(jié)果顯示，血清TGF-β1、ALP水平在治療無(wú)效的甲亢患者中呈高表達(dá)，提示血清TGF-β1、ALP水平與甲亢患者甲巰咪唑治療效果存在一定的關(guān)系。分析原因在于，血清TGF-β1水平升高會(huì)抑制甲狀腺內(nèi)巨噬細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的活化增殖，誘發(fā)免疫功能紊亂和炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致患者病情加重；同時(shí)，血清TGF-β1異常升高時(shí)還可與細(xì)胞表面表皮生長(zhǎng)因子受體結(jié)合，激活受體內(nèi)的酪氨酸激酶，誘發(fā)患者腎臟細(xì)胞壞死及腎臟纖維化，加重患者病情，即使采用甲巰咪唑治療，病情控制仍不甚理想[9]。血清ALP是反映患者體內(nèi)骨代謝異常的重要指標(biāo)，其水平的升高往往提示患者機(jī)體處于高代謝狀態(tài)；血清ALP升高會(huì)間接引發(fā)患者體內(nèi)骨代謝紊亂及甲狀腺激素過(guò)度分泌，加重患者甲亢癥狀，甲巰咪唑在應(yīng)用時(shí)療效受限，難以達(dá)到預(yù)期理想效果，因此導(dǎo)致甲亢患者甲巰咪唑治療無(wú)效[10]。本研究進(jìn)一步繪制ROC曲線(xiàn)圖，結(jié)果顯示，血清TGF-β1、ALP及聯(lián)合預(yù)測(cè)甲亢患者甲巰咪唑治療效果的AUC＞0.7，均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，且以聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值最佳。因此，臨床可通過(guò)測(cè)量血清TGF-β1、ALP水平預(yù)測(cè)甲亢患者甲巰咪唑治療效果，當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)血清TGF-β1、ALP水平異常升高時(shí)，可立即給予患者TGF-β1抑制劑及碘131治療，以減輕患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，抑制甲狀腺激素分泌，糾正患者體內(nèi)免疫功能紊亂和骨代謝異常，提高患者臨床療效。

綜上所述，血清TGF-β1與ALP水平與甲亢患者甲巰咪唑治療無(wú)效有關(guān)，臨床上可通過(guò)檢測(cè)甲亢患者血清TGF-β1、ALP變化預(yù)測(cè)患者甲巰咪唑治療效果。