低分子肝素聯合小劑量阿司匹林治療對先兆流產患者療效觀察*

盧明珍 雷燕 徐慧 鐘珊

（江西省興國縣婦幼保健院婦產科 興國 342400）

在環境及社會因素的雙重夾擊下，當代女性生活壓力激增，致使其懷孕早期發生流產的情況屢見不鮮，臨床流產的防治形勢不容小覷[1]。先兆流產在孕期女性中發生率約25%[2]，臨床中40%~60%的流產原因不明[3]。先兆流產病因繁雜，故而怎樣降低自然流產率是現階段臨床關注的關鍵。目前，抗凝治療是對先兆流產患者首選且有效的方案，常用藥物為阿司匹林，其能夠改善先兆流產患者體內的炎性浸潤反應并抑制血栓的形成[4]，但后續研究證實單用阿司匹林的療效不如人意[5]。臨床實踐證實，低分子肝素這種抗凝藥物在治療羊水過少、復發性流產中療效突出[6]。本研究將低分子肝素與小劑量阿司匹林聯合用于先兆流產患者的治療中，以探究其功效。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2020 年 1 月至 2021 年 6 月興國縣婦幼保健院收治的先兆性流產患者66 例，采用隨機數字表法分為對照組與觀察組，各33 例。對照組年齡20~33 歲，平均（29.15±4.26）歲；孕期6~12 周，平均（6.58±1.30）周；流產次數 1~3 次，平均（1.69±0.50）次；病程 2~10 d，平均（4.33±0.69）d。觀察組年齡 20~34 歲，平均（29.40±4.11）歲；孕期6~12 周，平均（6.74±1.05）周；流產次數 1~3 次，平均（1.74±0.43）次；病程 2~10 d，平均（4.51±0.58）d。兩組上述資料均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審批（編號GZXGYY191202）。

1.2 入組標準 （1）納入標準：確診先兆流產[7]；初次懷孕；年齡18~35 歲。（2）排除標準：其他原因的陰道出血；妊娠期高血壓、糖尿病；患有生殖道惡性腫瘤或子宮畸形；胎盤前置；營養失調。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 采用小劑量阿司匹林腸溶片（國藥準字 J20171021）治療，口服 75 mg/次，1 次 /d。

1.3.2 觀察組 采用低分子肝素鈣注射液（國藥準字H20060190）聯合小劑量阿司匹林腸溶片治療，皮下注射低分子肝素1.0 ml/次，1 次/d；阿司匹林腸溶片用法用量同對照組。

1.4 觀察指標 （1）治療效果。療效判定：治療7 d內已無陰道出血、其他癥狀顯著減少，B 超示子宮、胚胎、孕周相符（優）；治療10 d 內已無陰道出血、其他癥狀緩解，B 超示子宮、胚胎、孕周相符（良）；治療超過10 d 仍未止血，其他癥狀無減輕甚或加重，B超示子宮、胚胎、孕周不符，甚至自然流產（差）。總有效率=（優例數+良例數）/總例數×100%。（2）激素水平。采集患者4 ml 靜脈血，使用生化分析儀檢測血清絨毛促性腺激素（HCG）、雌二醇（E2）及孕酮（P）水平。（3）免疫功能和炎癥因子水平。采集患者4 ml靜脈血，用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測白細胞介素-17（IL-17）、γ-干擾素（IFN-γ）、白細胞介素 -6（IL-6）水平。（4）血栓前狀態。采集患者 6 ml 靜脈血，ELISA 法檢測血清纖溶酶原激活抑制劑-1（PAI-1）、組織型纖溶酶原激活物（t-PA），顯色底物法測定血漿抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）活性以及蛋白C（PC）活性，凝固法檢測血漿蛋白S（PS）活性。（5）統計兩組保胎成功率，包含足月分娩及早產存活。（6）安全性評價。統計兩組不良反應發生情況。

1.5 統計學處理 數據處理采用SPSS22.0 統計學軟件，計數資料以%表示，采用χ2檢驗，計量資料以（）表示，采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 兩組治療總有效率分別為93.94%和75.76%，觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.2 兩組激素水平比較 治療后兩組HCG、E2以及P 水平均較治療前升高（P＜0.05），且觀察組上述指標水平均高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組激素水平比較（）

表2 兩組激素水平比較（）

P（μg/L）治療前 治療后觀察組對照組組別 n HCG（IU/L）治療前 治療后E2（ng/L）治療前 治療后33 33 t P 998.15±103.25 997.82±103.99 0.013 0.990 92 564.32±5189.45 60 045.96±3 569.15 29.659 0.006 365.45±42.30 365.81±42.11 0.035 0.972 6 547.15±1 001.23 5 327.18±957.15 5.060 0.000 8.23±2.18 8.40±2.09 0.323 0.747 114.25±20.74 100.28±18.76 2.870 0.006

2.3 兩組免疫功能及炎癥因子水平比較 治療后兩組的 IL-17、IFN-γ 和 IL-6 水平降低（P＜0.05），且觀察組的 IL-17、IFN-γ 和 IL-6 水平均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組免疫功能及炎癥因子水平比較（）

表3 兩組免疫功能及炎癥因子水平比較（）

IL-6（ng/L）治療前 治療后觀察組對照組組別 n IL-17（pg/ml）治療前 治療后IFN-γ（μg/L）治療前 治療后33 33 t P 75.15±8.26 75.47±8.10 0.159 0.874 60.18±6.58 64.15±7.26 2.328 0.023 6.37±1.20 6.55±1.09 0.638 0.526 3.26±0.45 4.78±0.51 12.838 0.000 0.89±0.15 0.91±0.11 0.618 0.539 0.38±0.05 0.45±0.04 6.280 0.000

2.4 兩組保胎情況比較 觀察組的保胎成功率為93.94%，高于對照組的75.76%（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組保胎情況比較[例（%）]

2.5 兩組安全性比較 兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組安全性比較[例（%）]

2.6 兩組血栓前狀態比較 治療后兩組PAI-1、t-PA 水平均較治療前下降，AT-Ⅲ、PS、PC 水平均較治療前升高，差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組的 PAI-1、t-PA 水平均低于對照組，AT-Ⅲ、PS、PC水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組血栓前狀態比較（）

表6 兩組血栓前狀態比較（）

AT-Ⅲ（%）治療前 治療后觀察組對照組組別 n PAI-1（μg/L）治療前 治療后t-PA（μg/L）治療前 治療后PC（%）治療前 治療后觀察組對照組t P 107.63±9.18 99.17±10.23 3.536 0.001組別 n PS（%）治療前 治療后33 33 42.36±7.63 42.58±7.40 0.119 0.906 20.30±4.15 26.11±4.39 5.525 0.000 13.91±2.05 14.00±2.00 0.181 0.857 10.16±1.69 11.82±1.00 4.856 0.000 82.95±10.37 83.01±10.19 0.024 0.981 33 33 t P 83.14±10.16 83.47±10.03 0.133 0.895 98.22±13.60 90.96±12.19 2.284 0.026 82.26±14.18 82.47±14.05 0.060 0.952 96.18±9.25 91.40±9.00 2.128 0.037

3 討論

現階段不孕不育及流產率在育齡人口中逐年上升，已成為我國人口健康管理中的一大難題[8]。先兆流產的病因尚未明確，約75%的先兆流產發生在妊娠16 周前，倘若未及時加以救治，可發展至難免性流產[9]。由于諸多因素的影響，妊娠期機體抗凝因子結構、含量等會發生異常，引發凝血以及抗凝機制的紊亂，致使機體出現高凝狀態。血液高凝狀態的持續會增加血栓形成傾向，影響子宮以及胎盤的血液循環，減少胎盤血流灌注，進而影響氧氣及營養物質的輸送，增加胎兒生長受限、胎死宮腔的風險[10]。先兆流產患者多伴有或輕或重的蛻膜后出血[11]，盡管引起該類疾病的原因眾多，但積極有效的早期保胎干預治療能有效改善患者預后以及妊娠結局。

低分子肝素是由普通肝素經酶或化學聚解而得到的平均分子量為4 000~5 000 的片段，因其與蛋白質及細胞的結合減少，故具有生物利用度高、抗凝作用持續時間長的特性，被廣泛應用于早期不良妊娠中[12]。阿司匹林主要通過抑制血小板環氧酶活性，抑制前列腺素的生成，進而抑制血栓形成，對于胎盤的血液循環有些許改善。動物實驗證實，使用過量的阿司匹林會有致畸的后果，現有藥理實驗證實其藥量75~150 mg/d 是較為安全且有效的[13~14]。本研究中，兩組的治療總有效率分別為93.94%和75.76%，觀察組高于對照組（P＜0.05），提示低分子肝素聯合小劑量阿司匹林治療先兆流產效果更佳。卵巢產生P、E2，其表達量可反映妊娠黃體與胎盤的形成情況[15]，但在先兆流產群體中，考慮到滋養層的萎縮與退化，上述指標的表達量均較正常妊娠者更低，所以可以將性激素指標等作為先兆流產治療效果的衡量指標。觀察組治療后的HCG、E2以及P水平均高于對照組（P＜0.05），表明低分子肝素聯合小劑量阿司匹林對先兆流產患者的激素水平起到了調節作用。阿司匹林有抗凝作用，而低分子肝素則滋養細胞，有益于促進細胞分化，參加孕囊或子宮內膜細胞黏附、植入，進而對胎盤的循環起到改善，緩解激素紊亂。另外，治療后觀察組的IL-17、IFN-γ 和IL-6 水平均低于對照組（P＜0.05），且其保胎成功率也較對照組更高（P＜0.05）。究其原因，低分子肝素具有免疫調節的作用，可以降低外周血自然殺傷細胞表達，抑制過度激活的補體，改善患者的免疫功能，同時對于滋養細胞凋亡過程中關鍵酶的活性具有調控作用，調節滋養細胞的侵襲與增殖，使血管重塑并保護胚胎的發育。據統計，流產患者中約有66%的比例會出現血栓前狀態，此類現象的出現會降低胎盤灌注量，干擾母體間的物質交換。現階段臨床主要通過血液學指標如血栓前狀態標志物等評估機體的血液狀態。治療后觀察組的PAI-1、t-PA 水平均低于對照組，AT-Ⅲ、PS、PC 均高于對照組（P＜0.05），提示低分子肝素與小劑量阿司匹林的使用能改善先兆流產患者血栓前狀態。究其原因，低分子肝素屬于AT-Ⅲ依賴性凝血酶抑制劑，可抑制抗心磷脂抗體，進而防止血小板凝集，具有持續且快速的抗血栓能力，有助于降低孕婦血液黏滯度，改善胎盤微循環，利于胎兒的生長與發育[16]，加之阿司匹林的抗血栓作用，二者雙管齊下，患者的血栓前狀態得以明顯改善，母體以及胎盤的微循環均有效改善，有益于母嬰的安全。另外，兩組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示低分子肝素與小劑量阿司匹林合用不會增加額外副作用，安全系數較高。

綜上所述，將低分子肝素與小劑量阿司匹林應用于先兆流產的治療中，能夠調節患者的激素水平、免疫功能以及血栓前狀態，提高保胎成功率，療效突出，安全性高，值得在今后的臨床中加以推廣與應用。