基于“肝腎同源”理論探討形神共養法調節老年糖尿病合并抑郁狀態海馬-HPA的作用機制

彭思涵 張翕宇 謝菊 劉椏 梁小利 王紅艷 謝春光( 成都中醫藥大學附屬醫院,四川 成都 60075; 四川護理職業學院)

糖尿病合并抑郁狀態作為老年常見病、多發病逐漸受到重視,其所產生的負性情緒對老人疾病治療及病情轉歸均有嚴重不利影響。下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)調節異常所致的海馬損傷、血腦屏障通透性改變,是糖尿病合并抑郁的發病核心機制之一。老年糖尿病合并抑郁狀態在中醫中“消渴郁證”范疇,以補腎疏肝為治療原則。本文從“肝腎同源”“肝腎同源于腦”入手,探討調節海馬-HPA 對形神共養法治療老年糖尿病合并抑郁狀態的生物學實質進行綜述。

1 老年糖尿病合并抑郁狀態的研究現狀

在生活方式改變及老齡化加速的影響下,全球糖尿病患病率急劇上升,而中國糖尿病患病率增長更快〔1,2〕,2015年中國糖尿病患病人數為1.096 億,居全球首位〔3〕。老年糖尿病是指年齡在60 歲及以上〔世界衛生組織(WHO)界定≥65 歲〕的糖尿病患者,具有患病率高、起病隱匿、危害大等特點〔4〕。國家統計局老年人口統計數據顯示,截至2019年末,中國≥60 歲的老年人數達到2.54 億, 占比18.1%〔5〕(≥60 歲老年人占比超過10%意味著國家達到老齡化標準),老齡化已成為中國不容忽視的問題之一。而老年人糖尿病的患病率居高不下,2008、2013年的調查中60 歲以上的老年人糖尿病患病率均在20%以上〔6〕。抑郁狀態是糖尿病常見慢性并發癥之一,約30%的糖尿病患者合并抑郁癥狀,老年糖尿病患者抑郁狀態發病率更高。國內外研究表明,糖尿病和抑郁狀態存在雙向關系,糖尿病患者患抑郁癥的風險是非糖尿病患者的2 倍〔7,8〕。《中國2 型糖尿病防治指南(2017年版)》建議≥65歲者應每年進行一次抑郁狀態篩查并予以相應處理。糖尿病合并抑郁患者因受到兩種疾病的雙重影響,其發生心血管疾病、癡呆、死亡及自殺的風險均明顯高于單純的糖尿病或抑郁患者。負性情緒使糖尿病患者處于應激狀態,可引起一系列升糖激素升高〔9〕,并激活HPA 和交感神經系統,促進有關內分泌激素的釋放,進而加重胰島素抵抗〔10〕,直接影響治療效果及疾病轉歸〔11〕。糖尿病合并抑郁狀態的治療目標應雙管齊下,同時聚焦于血糖的有效改善及抑郁狀態的緩解。在抗抑郁藥的選擇上,需特別注意其對糖代謝的影響〔12〕。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑為目前一線的抗抑郁類藥物,如帕羅西汀、舍曲林、氟西汀等。該類藥物在抗抑郁、抗焦慮的同時還可改善血糖水平,從而成為糖尿病患者的首選抗抑郁藥。但此類藥物有著抗抑郁譜窄、不良反應大、易復發等缺點,且治療費用高昂〔13〕。國外多項研究表明,對于糖尿病合并抑郁狀態患者緩解負性情緒而言,心理治療和抗抑郁藥物都是中度有效的,而認知行為療法對血糖控制有著更有益的作用〔14〕。且與常規治療相比,心理干預在治療結束時和治療后1～6 個月對抑郁嚴重程度和緩解率有中度的有益作用〔15〕。中醫可從中藥、針灸、中醫情志調護等方面〔16,17〕對糖尿病合并抑郁狀態進行治療,Meta 分析表明中醫藥療效可優于西醫,能更好改善抑郁狀態且不良反應較少〔18〕。多項研究表明,老年糖尿病患者對中醫特色技術和情志調護相關知識的需求最為強烈〔19〕,而中醫調護可明顯改善老年糖尿病和抑郁患者身心狀態,提高生存質量〔20,21〕。

2 形神共養法治療老年糖尿病合并抑郁狀態的作用途徑

老年糖尿病合并抑郁狀態屬于傳統醫學“消渴郁證”范疇。消渴病病機為腎陰虧虛,先天稟賦不足,年老者腎虛更甚。消渴日久,母病及子,腎病及肝,腎陰虧虛于下,陰不制陽,水不涵木,肝陽偏亢于上,肝失疏泄,肝氣郁結,發為消渴郁證;肝腎同源,腎陰不足易致肝陰虧虛,肝體陰而用陽,肝體不足則肝用失調,疏泄失司,氣機不暢,亦致消渴郁證〔22〕。且因消渴陰虛內熱,煎熬津液,津虧液少,血液黏稠或因陰虛日久,陰損及陽,陽氣不足,鼓動無力而內生瘀血,瘀血阻絡,可導致或加重氣機郁滯,加之消渴患者多情志抑郁,故消渴郁證為消渴病常見并發癥之一,肝氣郁結、腎陰虧虛為其基本病機。消渴郁證治療應補腎疏肝,目前針對老年糖尿病合并抑郁狀態的臨床治療亦多從疏肝解郁、滋補腎陰的角度進行辨證施治,以六味地黃丸和逍遙散為主方加減。“肝腎同源”是長期指導臨床的中醫經典理論之一,起源于《黃帝內經》,理論和實踐被后世醫家不斷豐富和完善,明代著名醫家李中梓提出“乙癸同源,肝腎同治”的理論學說。“肝腎同源”理論認為,在生理上肝主藏血、腎主藏精,故肝腎精血互生互滋;在功能上肝主疏泄、腎主閉藏,肝腎相互為用〔23〕。結合理論基礎與現代研究,歷代醫家繼有“肝腎同源于腦”之說。《黃帝內經》記載:“腎生骨髓,髓生肝”(《素問·陰陽應象大論》)“腦為髓之海”(《靈樞·海論》)及“髓者,以腦為主”(《素問·奇病論》),認為腎肝母子相生是通過“髓”建立聯系的,而“腦為髓海”,故腎肝母子相生的生理功能必然受到“腦髓”的調控。現代研究對“肝腎同源于腦”的科學內涵進行了深入研究,認為“腦髓”是連接肝腎的關鍵中心環節,也是“肝腎同治”的作用途徑或中心靶點〔24〕。中醫養生理論中的重要觀點“形神共養”源于《黃帝內經》。形神共養,即形體與精神的共同養護,這一傳統養生思想與現代“生理-心理-社會”醫學模式不謀而合,對臨床實踐有著重大影響及深遠意義。研究表明,糖尿病的治療和調護也應注重“形神共養”原則〔25,26〕。現代醫學研究表明海馬-HPA 失穩態同抑郁癥密切相關,因此海馬-HPA 可能是“肝腎同源于腦”的生物學基礎。

3 海馬-HPA 調節異常是糖尿病合并抑郁的共病機制

海馬是糖尿病患者在腦部最先受到影響的部位,也是HPA 的高級調節中樞〔27〕。疾病等應激因素可誘導海馬、杏仁核和前額葉皮質的結構重塑,改變個體生理及行為反應,引發抑郁狀態。糖尿病和抑郁狀態均可引起HPA 功能紊亂,而海馬損傷與HPA 調節異常也可相互作用。基礎研究表明糖尿病合并抑郁的模型大鼠具有海馬組織嚴重萎縮、突觸可塑性下降及神經元凋亡顯著等生理特點〔28〕。海馬糖皮質激素受體(GR)是調節HPA 功能的關鍵受體,GR 與糖皮質激素結合后通過負反饋調節機制使HPA 的活動維持穩態。當GR 發生功能障礙,HPA 負反饋機制失效,則表現為功能亢進。動物實驗表明中藥左歸降糖解郁方〔29〕、槲皮素〔30〕和西藥替米沙坦〔31〕可緩解糖尿病合并抑郁癥SD 大鼠HPA 亢進,改善SD 大鼠抑郁行為和不良情緒,但其分子機制尚不明確,亟待更多、更廣、更深入的研究。

研究表明,海馬-HPA 表觀遺傳學改變同心理精神疾病相關行為改變關系密切。表觀遺傳修飾包括DNA 甲基化、染色質重塑、非編碼RNA 調控及組蛋白修飾等,個體所處的外在環境和內在遺傳相互作用,可誘發表觀遺傳學改變,調控生命過程中糖尿病、抑郁等疾病患病風險。糖尿病合并抑郁狀態是一種慢性多因素誘發的疾病,受表觀遺傳、內分泌和生存環境等影響〔32〕。在糖尿病、抑郁和糖尿病合并抑郁患者和動物研究中,通過腦組織、血細胞檢測,均發現DNA 甲基化和組蛋白修飾等表觀遺傳學改變〔33,34〕。海馬-HPA 基因甲基化改變可引起抑郁〔35〕,一項針對社區老年人(≥65 歲)的縱向研究顯示,GR 基因NR3C1 在羧肽酶(CPG)2 上的甲基化水平與老年抑郁密切相關〔36〕,同時GR 基因表觀遺傳改變患者存在嚴重自殺傾向。基于表觀遺傳學的研究發現,負性生活事件可引起FKBP5 和NR3C1基因甲基化改變〔37〕;社會挫敗應激導致小鼠海馬腦源性神經營養因子(BDNF)兩個可變剪接體表達持久下調,長期給予抗抑郁治療可逆轉〔38〕。研究發現,SD 母鼠孕期創傷后應激障礙(PTSD)模擬導致的子鼠基因表達異常與其甲基化水平不同有關〔39〕,表觀遺傳修飾可能是中醫情志、中藥調護的關鍵機制〔40〕。表觀遺傳具有可逆特性,在成年個體的神經元中,DNA 甲基化狀態也是可逆轉的,此特性使之成為攻克復雜疾病的全新視角和重要機遇,成為防治糖尿病合并抑郁的重要突破口。

綜上,在“肝腎同源”理論基礎上,調節老年糖尿病合并抑郁狀態患者“腦髓”中的海馬-HPA 可能是形神共養法的作用途徑及機制。基于“肝腎同源”“肝腎同源于腦”理論和海馬-HPA 的相關性,以海馬-HPA 表觀遺傳學為研究切入點有望闡釋在“肝腎同源”指導下的形神共養法治療老年糖尿病合并抑郁狀態患者的作用機制。