阿扎胞苷聯(lián)合三氧化二砷治療難治性貧血型MDS的療效

謝偉成 程淑琴 曲紅 劉筱姝 梁志偉

(1廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院，廣東 廣州 511400；2開平市中心醫(yī)院)

骨髓增生異常綜合征(MDS)的特征性生理病理改變主要是無效造血和克隆性造血干細胞及祖細胞的發(fā)育異常，其是獲得性造血干細胞的一組惡性克隆性疾病。MDS的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其中20%～40%可以進一步發(fā)展成急性白血病〔1，2〕。迄今為止，尚未尋找出有效的方法治愈MDS。20世紀 90 年代，含有三氧化二砷的“癌靈1號”首次應(yīng)用于急性早幼粒細胞白血病(APL)的治療，隨后純化的三氧化二砷制劑治療APL取得了突破性進展，因其能夠破壞谷胱甘肽中的線粒體膜電位，促進幼稚粒細胞凋亡〔3〕。阿扎胞苷又稱5-氮雜胞苷，為胞苷的5-氮雜類似物，屬于一種去甲基化藥物，最早由Piskala和Sorm于1964年合成〔4〕。去甲基化藥物主要通過以下兩種機制使失活的基因(抑癌基因)重新表達：①整合到RNA上，影響蛋白質(zhì)合成；②整合到DNA上，阻礙DNA甲基轉(zhuǎn)移酶發(fā)揮作用。在MDS種，難治性貧血(RA)型血象以貧血為主，常有全血細胞減少等特點，亦可有粒細胞減少等。因此本文旨在探討對 RA患者實施三氧化二砷與阿扎胞苷聯(lián)合治療的臨床療效及價值。

1 資料與方法

1.1研究對象 本研究為回顧性研究，將2018年5月至2019年5月納入廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院與合作單位開平市中心醫(yī)院血液科病房及合作單位的所有RA型MDS患者按照治療方式，分為聯(lián)合治療組和高三尖杉酯堿(Har)、阿扎胞苷(HA方案)組。納入標準：①年齡在18歲以上；②經(jīng)骨髓穿刺與骨髓活檢，確診為RA型〔5〕；③接受過至少2個治療周期，但未緩解；④心電圖顯示正常，血清血生化檢驗電解質(zhì)正常，肌酐、尿素氮、膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶與谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平均在正常范圍內(nèi)；⑤除常規(guī)的化療藥物外，尚未接受過其他治療方式用藥治療；兩組基本資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

1.2研究方法

1.2.1共同的支持治療 因為阿扎胞苷具有肝臟毒性，故在治療全程需要密切觀察患者的肝功能，每周抽取患者空腹靜脈血進行谷丙轉(zhuǎn)氨酶的檢測。另一方面，考慮到病情因素，骨髓出現(xiàn)病態(tài)造血，因此當血小板低于30×109/L時需要給患者輸注血小板，而在血紅蛋白低于70 g/L時輸注濃縮紅細胞。若患者在治療期間出現(xiàn)感染，也視病情而定，積極采用相應(yīng)藥物進行抗感染治療。所有患者的治療時間不同，但均以3個療程為時間節(jié)點進行效果評價。

1.2.2聯(lián)合治療組 治療方式為阿扎胞苷(75 mg/m2，皮下注射)持續(xù)治療7 d，同時聯(lián)合三氧化二砷(7 mg/m2，靜脈滴注)。阿扎胞苷的生產(chǎn)廠家為百濟神州(北京)生物科技有限公司，三氧化二砷的生產(chǎn)廠家為北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司。

1.2.3HA方案組 靜脈滴注 2～3 mg Har和100～150 mg阿扎胞苷，持續(xù)7 d；外周血白細胞計數(shù)(WBC)低于4×109/L 時，每天給予300 μg的粒細胞集落刺激因子(G-CSF)，直至WBC超過4×109/L時停用。Har生產(chǎn)廠家為上海鼓臣生物技術(shù)有限公司。

1.3觀察指標 ①療效判定：所有患者的療效以緩解程度來評價。完全緩解(CR)：患者不會再出現(xiàn)臨床出血，持續(xù)6個月血常規(guī)檢查結(jié)果中，血小板計數(shù)達到80×109/L及以上，血紅蛋白濃度達到100 g/L，WBC達到正常值下限即4×109/L。血涂片染色鏡檢未檢出幼稚細胞；骨髓穿刺結(jié)果可見早幼稚細胞與原始細胞之和在骨髓有核細胞中比例不超過5%。部分緩解(PR)：患者不會再出現(xiàn)臨床出血，持續(xù)3個月血常規(guī)檢查結(jié)果可見一定程度的恢復(fù)，但外周血涂片中依然可見5%以內(nèi)的幼稚細胞。骨髓穿刺結(jié)果可見早幼稚細胞與原始細胞之和在骨髓有核細胞中比例不超過50%。血液學(xué)改善(HI)：此階段指的是骨髓穿刺結(jié)果有好轉(zhuǎn)，仍需要輸血，未能達到PR標準的患者。未緩解(NR)：通過相應(yīng)療程的治療后，血象與骨髓象均基本無任何程度的改善(包括惡化)。總有效率=(CR+PR+HI)/總?cè)藬?shù)×100%。②比較兩組VEGF、血小板輸注量、血小板水平。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1治療后血小板輸注量、血小板計數(shù)及VEGF水平比較 治療后聯(lián)合治療組VEGF水平顯著低于HA方案組，血小板輸注量顯著少于HA方案組，血小板計數(shù)顯著高于HA方案組(P<0.001)。見表2。

表2 治療后血小板輸注量、血小板計數(shù)及VEGF的比較

2.2兩組治療效果比較 聯(lián)合治療組總有效率(76.92%，CR 7例、PR 1例、HI 2例、NR 3例)顯著高于HA方案組(50.00%，CR 4例、PR 1例、HI 1例、NR 6例，P<0.05)。2例CR患者，1例經(jīng)過繼續(xù)6個月的觀察，發(fā)現(xiàn)持續(xù)緩解，復(fù)發(fā)1例，轉(zhuǎn)化為急性粒細胞性白血病(AML)，目前仍在鞏固維持治療。2例出現(xiàn)血小板減少(<20×109個/L)，1例Ⅱ度腹瀉，4例Ⅲ度及以下便秘，其他還包括注射部位色素沉著6例，注射部位刺激2例，乏力2例。經(jīng)對癥處理后上述情況均消失，未發(fā)生心肝腎功能嚴重變化，藥物未給患者造成神經(jīng)毒性，無患者因不良反應(yīng)終止治療。

3討 論

MDS的病因目前被認為是造血干細胞發(fā)生惡性克隆，到一定程度會轉(zhuǎn)化為急性白血病，三系造血紊亂且細胞數(shù)量減低是此類患者主要的死亡原因，但具體發(fā)病機制較復(fù)雜，多種原因均可造成，具體的表現(xiàn)在MDS 出現(xiàn)骨髓中造血細胞的增殖和凋亡速度均有所加快，疾病的早期階段中不僅有異常的克隆，也可能保留一部分正常克隆的血細胞，而晚期則正常克隆的造血細胞進一步降低，幼稚的血細胞增殖與凋亡更為紊亂〔6〕。現(xiàn)在臨床治療以化學(xué)藥物誘導(dǎo)分化為主，輔以細胞因子刺激幼稚細胞分化成熟，用免疫抑制劑等治療方式也有應(yīng)用，但尚未找到比骨髓移植更為理想的治療方式。而骨髓移植本身也并非完美無缺，因臨床發(fā)現(xiàn)大部分MDS患者都可能發(fā)生不良核型的改變，特別是年齡與病程也可能影響到患者的長期生存。

阿扎胞苷于2018年在中國被批準上市，是一類5-氮雜類似物，通常被稱為低甲基化抗腫瘤藥物。當細胞DNA甲基化程度降低時，控制細胞的生長分化和凋亡的基因失活，這種情況下容易發(fā)生腫瘤。而阿扎胞苷具有直接的細胞毒作用，除此之外，它還是一種DNA轉(zhuǎn)移酶抑制劑，能夠在極大程度上抑制DNA的甲基化濃度，保證DNA的合成不受到顯著影響。當甲基化程度增高時，抑癌基因失活，一定程度的低甲基化有助于恢復(fù)抑癌基因的功能，而細胞毒作用對快速分裂的細胞殺傷作用比較強，如腫瘤細胞等，因為快速分裂的原因在于正常生長的控制機制失效。但普通細胞處于非增殖期時，對阿扎胞苷不敏感。

三氧化二砷俗稱砒霜，是傳統(tǒng)意義上的毒藥，但它也能夠誘導(dǎo)并促進幼稚粒細胞凋亡。這種物質(zhì)通過破壞谷胱甘肽中的線粒體膜電位而治療APL〔7〕，有報道認為其不僅對白血病起作用，一定程度上對MDS也具有較好的療效〔8〕。鑒于MDS與白血病的關(guān)聯(lián)，本研究將思路拓寬到MDS的治療上，將之與阿扎胞苷聯(lián)合應(yīng)用，是為了利用阿扎胞苷抑制DNA復(fù)制的能力〔9，10〕。

VEGF是血管新生的一個重要細胞因子〔11〕，MDS病程中異常的克隆刺激了多種細胞因子的分泌，其中就包括VEGF〔12，13〕。在三氧化二砷的作用下，VEGF水平降低，血管的新生受到抑制，同時還能影響幼稚細胞的分化和凋亡〔14〕。然而，三氧化二砷本身是對人體有毒的物質(zhì)，對實質(zhì)器官存在不同程度的毒性，除此之外，血脂代謝也是三氧化二砷引起的毒性反應(yīng)之一〔15〕。三氧化二砷的代謝途徑在肝臟內(nèi)發(fā)生，肝臟需要提供大量的甲基供體，而甲基供體又有清除自由基的作用，若被過多地占用，則機體無法擺脫氧化應(yīng)激的狀態(tài)，接下來的過程是DNA因為無法被正常甲基化而受到氧化，血脂代謝異常就與之有關(guān)〔16，17〕，機體在過于氧化的過程中也會引起機體應(yīng)激反應(yīng)，此反應(yīng)也可能造成血脂代謝異常〔18〕。

除了對新生血管的抑制，三氧化二砷與阿扎胞苷的聯(lián)合應(yīng)用還有效地提高了患者血小板數(shù)量。但因多種因素造成的條件限制，無法對所有患者的血小板功能進行比較，因此尚不能認為這種聯(lián)合治療方式能夠提高血小板功能，但從血小板輸注量的比較結(jié)果也可以側(cè)面推出患者自身血小板并非功能低下。

綜上所述，三氧化二砷與阿扎胞苷在RA型MDS的治療中具有積極意義，但劑量與不良反應(yīng)之間的平衡還需要將來更深入的研究確定。