老年非小細胞肺癌患者放療發(fā)生放射性肺纖維化的影響因素

楊俊泉 汪宏斌 陳婧姼

(唐山市人民醫(yī)院放化一科，河北 唐山 063000)

老年中晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者因錯失手術最佳時機，放療成為重要的治療手段之一。放療可有效殺滅腫瘤細胞，延長患者生存期，但放射性射線也會不可避免地損傷正常肺組織，從而引發(fā)放射性肺纖維化。放射性肺纖維化是不可逆性損傷，不僅會降低放療效果，也會導致患者出現(xiàn)呼吸功能障礙，已成為影響NSCLC患者生存期的重要因素〔1〕。因此，明確老年NSCLC患者放療發(fā)生放射性肺纖維化的影響因素，并采取相應的干預措施，對改善患者預后十分重要。本研究擬分析老年NSCLC患者放療發(fā)生放射性肺纖維化的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年1月至2018年12月唐山市人民醫(yī)院收治的200例老年NSCLC患者臨床資料。符合《內科學》(第8版)〔2〕中NSCLC診斷標準，且經(jīng)病理組織學檢查確診；卡氏功能狀態(tài)(KPS)〔3〕評分≥70分；精神及意識狀態(tài)正常；臨床病例資料完整；預計生存期≥6個月；免疫功能正常；心、肝、腎功能無障礙。排除標準：合并其他惡性腫瘤；造血系統(tǒng)嚴重功能障礙；放療過程中出現(xiàn)消化道出血；既往有肺葉切除手術史；放療前合并塵肺病、肺部感染、肺氣腫；出現(xiàn)全身或胸膜、肺廣泛轉移；出現(xiàn)癌性空洞。

1.2放射性肺纖維化診斷 放療后4個月內在胸部X平片上出現(xiàn)肺纖維化改變：在肺放射高劑量區(qū)有致密陰影，伴纖細的條索狀陰影向周圍放射；肺呈局部收縮狀態(tài)，即以放射野為中心收縮，使縱隔、肺門移位，橫隔上抬；局部肺纖維化可使其余肺有不同程度的代償性氣腫，受照胸膜可出現(xiàn)增厚。將發(fā)生放射性肺纖維化的患者納入發(fā)生組，將未發(fā)生放射性肺纖維化的患者納入未發(fā)生組。

1.3基線資料調查 查閱病案明確患者性別(男、女)、吸煙史(吸煙指數(shù)≥400，有、無)、病灶類型(周圍型、中央型)、放療方案(容積旋轉調強放療、靜態(tài)適形調強放療)、依據(jù)《臨床疾病診斷與療效判斷標準》〔4〕判定肺癌臨床分期(Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期)、聯(lián)合化療(是、否)、肺部疾病史(慢性阻塞性肺疾病、肺炎，有、無)、年齡、肺部總照射劑量、KPS評分。

1.4實驗室指標檢測方法 所有患者在放療前抽取其空腹外周靜脈血10 ml，使用TG16-WS型高速冷凍離心機(江蘇華大離心機制造有限公司)，以3 000 r/min、10 cm的離心半徑離心15 min后，分離出上層血清液置于-80℃環(huán)境下保存待檢。選擇美國R&D公司提供的試劑盒，以免疫比濁法測定超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平；選擇基蛋生物科技股份有限公司提供的試劑盒，以化學發(fā)光免疫分析法測定白細胞介素(IL)-6水平；使用上海江萊生物科技有限公司生產(chǎn)的試劑盒，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定內皮素(ET)-1水平；使用上海藍基生物科技有限公司提供的試劑盒，以ELISA測定轉化生長因子(TGF)-β水平；使用上海聯(lián)邁生物工程有限公司提供的試劑盒，以ELISA測定腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。

1.5統(tǒng)計學方法 使用SPSS24.0統(tǒng)計學軟件進行Shapiro-Wilk正態(tài)分布檢驗、t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗及Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1放療后發(fā)生與未發(fā)生放射性肺纖維化的老年NSCLC患者基線資料比較 200例老年NSCLC患者放療后有50例(25.00%)發(fā)生放射性肺纖維化。發(fā)生組吸煙史、放療方案、肺部疾病史、肺部總照射劑量、KPS評分、血清TGF-β水平與未發(fā)生組相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，P<0.001)；發(fā)生組性別、病灶類型、臨床分期、聯(lián)合化療、年齡、hs-CRP水平、IL-6水平、ET-1水平、TNF-α水平與未發(fā)生組相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2老年NSCLC患者放療發(fā)生放射性肺纖維化的影響因素 將基線資料分析結果得到可能作為影響因素二分類變量作為自變量，并進行變量說明與賦值，吸煙史：1=是，0=否；放療方案：1=靜態(tài)適形調強效療方案，0=容積旋轉調強放療；肺部疾病史：1=是，0=否。將放療發(fā)生放射性肺纖維化情況作為因變量(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)，經(jīng)二元回歸分析后將2.1中比較結果P放寬至<0.1，納入符合條件的因素，建立多元Logistic回歸模型，結果顯示，有吸煙史、采用靜態(tài)適形調強放療方案、有肺部疾病史、肺部總照射劑量高、KPS評分低、血清TGF-β水平高是老年NSCLC患者放療后發(fā)生放射性肺纖維化的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 老年NSCLC患者放療后發(fā)生放射性肺纖維化的Logistic分析

3 討 論

放療具有較高的局部控制率，是遏制老年中晚期NSCLC患者疾病進展的高效方案。但在臨床放療的過程中，勾畫靶區(qū)、實施照射計劃時很難完全避開正常的肺部組織，進而引起放射性肺纖維化。一旦發(fā)生放射性肺纖維化需調整或停止放療，且要實施吸氧、止咳、平喘、抗生素等綜合治療，增加患者身心負擔，影響其預后〔5〕。

本研究經(jīng)多元Logistic回歸分析結果顯示，有吸煙史、采用靜態(tài)適形調強放療方案、有肺部疾病史、肺部總照射劑量高、KPS評分低、血清TGF-β水平高是老年NSCLC患者放療后發(fā)生放射性肺纖維化的影響因素。分析其原因為，①吸煙史：香煙中有害物質不僅會導致人體免疫功能下降，也可作用于人體氣道黏膜，導致支氣管平滑肌增生肥厚，氣道上皮細胞纖毛功能不斷減退，氣道黏膜下的腺體分泌大量的痰液，不斷降低肺部儲備功能及肺損傷修復功能，致使肺纖維組織彈性下降，進而增加放射性肺纖維化的發(fā)生風險〔6，7〕。針對該種情況，要明確患者是否有吸煙史，并幫助患者戒煙，也要采取有效措施來不斷改善其肺部儲備功能，以期降低放療后放射性肺纖維化發(fā)生率。②在精確勾畫靶區(qū)、精確靶向放射治療的基礎上，保證靶區(qū)外緣放療劑量驟減，才能在保證放療療效的同時，降低放射性肺纖維化發(fā)生率〔8〕。相較于容積旋轉調強放療方案，靜態(tài)適形調強放療方案雖能精準進行靶向治療，但在低劑量放射范圍內仍有部分正常組織仍處于暴露狀態(tài)下，可增加放療后放射性肺纖維化發(fā)生率〔9，10〕。針對該種情況，要在綜合考慮患者實際情況后，實施容積旋轉調強放療方案，以期不斷降低放射性肺纖維化發(fā)生率。③有肺部疾病史的患者其肺功能伴有不同程度的損傷，可大大降低肺纖維組織對放療的耐受性，易造成肺部損傷，增加放射性肺纖維化發(fā)生率〔11，12〕。針對該種情況，要在放療前明確患者肺部疾病史及肺功能情況，選取最為合適的放療方案，并不斷改善患者肺功能水平，提升肺纖維組織的耐受性，以期降低放射性肺纖維化發(fā)生率。④肺部總照射劑量越高，照射到正常肺組織的風險越高，越容易對肺野產(chǎn)生不必要的損傷，增加放射性肺纖維化發(fā)生風險〔13，14〕。針對該種情況，要不斷精確靶區(qū)勾畫、優(yōu)化放療計劃，在保證放療效果的基礎上，盡可能減少總照射劑量，降低放射性肺纖維化發(fā)生率。⑤KPS越低的患者病情相對較重，機體耐受力較差，放療可加重機體損傷，放射性肺纖維化發(fā)生風險高〔15〕。針對該種情況，要在放療前明確患者KPS評分，選擇最為合適的放療方案，以期降低放射性肺纖維化發(fā)生率。⑥TGF-β可刺激肺成纖細胞(LFb)有絲分裂、抑制蛋白水解酶的活性，進而減少細胞外基質(ECM)的降解，使得ECM不斷合成且沉積在肺纖維組織內，引起肺纖維組織增生，大大增加放療后放射性肺纖維化的發(fā)生風險〔16～18〕。針對該種情況，要在放療前后明確患者血清TGF-β水平，并采取有效措施維持血清TGF-β水平在正常范圍內，不斷降低放療后放射性肺纖維化發(fā)生風險。

綜上，老年NSCLC患者放療后放射性肺纖維化發(fā)生率略高，有吸煙史、采用靜態(tài)適形調強放療方案、有肺部疾病史、肺部總照射劑量高、KPS評分低、血清TGF-β水平高是老年NSCLC患者放療后發(fā)生放射性肺纖維化的影響因素。