替羅非班治療MRI篩選的輕中度非心源性缺血性卒中的安全性和有效性研究

張俊良，黃雙鳳，2，徐璐瑤，向薇，張曼曼，2，梁志剛

卒中具有高致殘率和高死亡率，我國居民缺血性卒中1年內(nèi)復(fù)發(fā)率為14.7%，合并有并發(fā)癥的患者復(fù)發(fā)率高達(dá)28.8%[1]。目前，非心源性缺血性卒中的早期治療除血管再通外，抗血小板聚集為主要手段，但部分缺血性卒中患者早期即出現(xiàn)癥狀波動(dòng)或神經(jīng)功能惡化，缺乏有效早期治療手段。替羅非班是一種快速作用的高選擇性非肽類糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，對血小板聚集的作用是可逆的[2]。本研究通過MRI篩選非心源性卒中，探討早期替羅非班治療急性非心源性缺血性卒中的安全性和臨床療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 樣本量估計(jì)：穿支動(dòng)脈粥樣硬化病早期神經(jīng)功能惡化率約30%[3]，預(yù)測試驗(yàn)組為10%，結(jié)合氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效（clopidogrel in highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究中雙抗的出血風(fēng)險(xiǎn)為2.3%[4]，預(yù)計(jì)對照組出血風(fēng)險(xiǎn)為3%，試驗(yàn)組出血風(fēng)險(xiǎn)＜4%，雙側(cè)檢驗(yàn)取α為0.05，兩組樣本量比為1∶1，1-β=90%，估算樣本量為60。

研究人群：前瞻性連續(xù)納入2020年1月-2021年1月在青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院住院治療的，發(fā)病6～72 h的，完善MRI、MR A檢查的非心源性缺血性卒中患者6 0例作為研究對象，其診斷均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。研究方案已獲得煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并在中國臨床試驗(yàn)注冊中心注冊（ChiCTR2100046570）。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②發(fā)病時(shí)間6 ～72 h；③入院NIHSS≤10 分；④頭顱MRI顯示DWI序列上病灶<1/3大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）/大腦后動(dòng)脈（posterior cerebral artery，PCA）支配區(qū)域或存在多層面斑點(diǎn)狀、小片狀或不規(guī)則高信號(hào)，MRA排除大血管閉塞，頭顱CT排除顱內(nèi)出血；⑤既往無心房顫動(dòng)、嚴(yán)重心臟疾病，心電圖及心電監(jiān)護(hù)排除心房顫動(dòng)等心臟疾病；⑥具有高血壓、高脂血癥、高血糖高危因素中兩者或以上；⑦家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①溶栓、取栓患者；②既往有顱內(nèi)出血病史，3個(gè)月內(nèi)存在嚴(yán)重頭顱外傷史或卒中病史；③既往3個(gè)月有顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)或2周內(nèi)曾行大型外科手術(shù)；④證實(shí)存在主動(dòng)脈弓夾層或存在顱內(nèi)腫瘤、巨大顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；⑤存在血糖異常，包括血糖<2.8 mmol/L或>22 mmol/L；⑥血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L或有其他急性出血傾向或存在活動(dòng)性內(nèi)臟出血。

1.2 基線資料收集 收集兩組患者年齡、性別、吸煙史（吸煙≥6個(gè)月，且平均每日吸煙≥1支）、飲酒史（平均每日飲啤酒≥500 mL或白酒≥50 g，總飲酒時(shí)間≥6個(gè)月）、高血壓[連續(xù)非同日監(jiān)測收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg][6]、糖尿病（空腹血糖≥7.8 mmol/L或一日中任意時(shí)間血糖≥11.1 mmol/L）[7]、冠心病、梗死部位、卒中病因分型、血脂、血小板計(jì)數(shù)、凝血功能、Hcy、發(fā)病至用藥時(shí)間及入院時(shí)NIHSS評分。

1.3 分組與治療方法 隨機(jī)分組前行M R I、MRA檢查，行頭顱CT檢查排除顱內(nèi)出血，行心電圖檢查或心電監(jiān)護(hù)排除心房顫動(dòng)等心臟疾病并完善相關(guān)血清學(xué)檢查（包括血常規(guī)、血脂、凝血功能、Hcy等）。根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)確定入組患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法，對入組患者進(jìn)行順序編號(hào)，定義序號(hào)1～30為試驗(yàn)組，31～60為對照組，根據(jù)抽出的隨機(jī)數(shù)依次排序（隨機(jī)數(shù)相同的按照先手順序編號(hào)），將患者隨機(jī)分入試驗(yàn)組和對照組。

試驗(yàn)組入院后給予替羅非班靜脈注射，0.4 μg·kg-1·min-1維持30 min，續(xù)以0.1 μg·kg-1·min-1泵入維持72 h，替羅非班治療結(jié)束前4 h服用負(fù)荷量氯吡格雷（300 mg）和阿司匹林（100 mg），后續(xù)服用阿司匹林（100毫克/次，1次/日）和氯吡格雷（75毫克/次， 1次/日）至21 d，然后單用阿司匹林（100毫克/次，1次/日）或氯吡格雷（75毫克/次，1次/日）持續(xù)69 d。

對照組入組后給予負(fù)荷量氯吡格雷（300 mg）和阿司匹林（100 mg），其次是阿司匹林（100毫克/次，1次/日）和氯吡格雷（75毫克/次，1次/日）聯(lián)用至21 d，然后單用阿司匹林（100毫克/次，1次/日）或氯吡格雷（75毫克/次，1次/日）持續(xù)69 d。

1.4 安全性及療效性結(jié)局指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)是72 h內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血，入院72 h后完善頭顱CT檢查，明確是否存在顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化，病情變化隨時(shí)復(fù)查頭顱CT。在住院期間或14 d內(nèi)記錄顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化（癥狀性或非癥狀性）、其他部位出血（如鼻出血、牙齦出血、口腔黏膜充血、皮下瘀血或輕度消化道出血等）、神經(jīng)功能惡化（NIHSS評分增加≥4分）的發(fā)生情況，并記錄90 d內(nèi)的全因死亡事件。癥狀性顱內(nèi)出血被定義為與臨床惡化相關(guān)的任何明顯的顱內(nèi)血管外出血（NIHSS評分增加≥4分），或?qū)е滤劳觯蚴巧窠?jīng)功能惡化的主要原因[8]。

次要觀察指標(biāo)是治療后72 h、14 d的NIHSS評分以及治療后90 d的神經(jīng)功能預(yù)后。治療后90 d神經(jīng)功能預(yù)后：于治療后90 d，由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師通過電話問卷或門診隨訪的方式應(yīng)用mRS評估（mRS評分標(biāo)準(zhǔn)：0～2分為預(yù)后良好，3～5分為預(yù)后不良，6分為死亡[9]）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共選取60例輕中度急性非心源性缺血性卒中患者，研究過程中對照組有1例未按研究方法用藥，排除后最終納入59例患者，其中試驗(yàn)組30例，對照組29例。

2.1 兩組患者基線資料比較 試驗(yàn)組30例患者，其中男17例（56.7%），女13例（43.3%），平均64.83±8.69歲；對照組29例，其中男19例（65.5%），女10例（34.5%），平均68.83±11.89歲。兩組患者年齡、性別、血管危險(xiǎn)因素、梗死部位、卒中病因分型、血脂、血小板計(jì)數(shù)、凝血功能、Hcy水平、發(fā)病至用藥時(shí)間及入院NIHSS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 兩組輕中度急性非心源性缺血性卒中患者基線資料比較

2.2 兩組患者治療安全性比較 兩組患者癥狀性顱內(nèi)出血及死亡率均為0。兩組患者神經(jīng)功能惡化率、其他部位出血率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 兩組輕中度急性非心源性缺血性卒中患者不同治療安全性比較[單位：例（%）]

2.3 兩組患者治療后NIHSS評分比較 治療后72 h，試驗(yàn)組、對照組NIHSS評分分別為5.00（3.75～7.00）分和6.00（5.00～8.00）分，試驗(yàn)組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.042）；治療后14 d，試驗(yàn)組、對照組NIHSS評分分別為3.00（2.00～5.25）分和4.00（3.00～7.00）分，試驗(yàn)組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.011）。兩組患者治療14d后神經(jīng)功能缺損癥狀較治療前均有改善，但試驗(yàn)組治療效果更明顯（P＜0.001）；對照組NIHSS評分雖呈降低趨勢，但與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.533）。

2.4 兩組患者治療后90 d mRS評分比較 治療后90 d，試驗(yàn)組有66.7%（20/30）的患者神經(jīng)功能預(yù)后良好，而對照組預(yù)后良好的患者比例為41.4%（12/29），試驗(yàn)組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045）（圖1）。

圖1 兩組輕中度急性非心源性缺血性卒中患者治療后90 d mRS評分比較

3 討論

非心源性缺血性卒中患者急性期病情不穩(wěn)定，多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化，通常可能與小動(dòng)脈玻璃樣變性、顱內(nèi)穿支動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[10-11]。研究顯示，29%的患者在卒中發(fā)生后90 d內(nèi)出現(xiàn)波動(dòng)性的神經(jīng)功能缺損癥狀[12]。研究表明GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可通過預(yù)防微血管血栓形成有效地改善部分缺血組織的血流灌注[13]，替羅非班血管內(nèi)治療已被用于改善急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者的預(yù)后[14-16]。

替羅非班作用于血小板聚集的最后通路，可逆性地抑制纖維蛋白原受體與GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑復(fù)合物結(jié)合，抑制血小板聚集，減輕病變部位的血栓負(fù)荷[2，17]，其半衰期只有2 h，藥物性血小板減少的發(fā)生率也較低，為0.5%～2%[18]，與口服抗血小板藥物相比，還可以通過抑制血小板激活過程中炎性因子及縮血管物質(zhì)的釋放而達(dá)到抗炎和保護(hù)血管內(nèi)皮的作用[19]。Torgano等[20]研究初步證實(shí)了靜脈注射替羅非班在AIS患者中的安全性；替羅非班治療急性缺血性卒中安全性（safety of tirofiban in acute ischemic stroke，SaTIS）試驗(yàn)是一項(xiàng)旨在調(diào)查AIS患者出現(xiàn)癥狀后3～22 h內(nèi)單獨(dú)使用替羅非班是否安全有效的隨機(jī)對照試驗(yàn)，該研究替羅非班組癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率為1%[21]；另有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)靜脈注射替羅非班治療AIS安全有效[22-26]，但是并沒有對入組患者進(jìn)行急性影像學(xué)篩選及病因分型的精準(zhǔn)治療，用藥時(shí)間和劑量不一致，也沒有規(guī)范的隨機(jī)對照研究。本研究結(jié)果顯示，有癥狀和無癥狀腦出血的發(fā)生率均為0，與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致。

本研究選取發(fā)病6～72 h，NIHSS≤10分的非心源性缺血性卒中患者，頭顱MRI提示DWI序列上病灶<1/3 MCA/PCA支配區(qū)域或存在多層面斑點(diǎn)狀、小片狀或不規(guī)則高信號(hào)，MRA排除大血管閉塞，研究中發(fā)現(xiàn)多為輕型卒中患者，具有多個(gè)卒中危險(xiǎn)因素，影像學(xué)提示顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄且未發(fā)現(xiàn)較大核心梗死區(qū)，結(jié)合氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林對有大動(dòng)脈狹窄和微栓子信號(hào)的急性卒中或TIA患者減少梗死的療效比較（clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis，CLAIR）研究結(jié)果[27]，考慮到研究的安全性，給予短期雙抗治療。根據(jù)臨床評估和影像學(xué)檢查，研究中發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者（試驗(yàn)組83.3%，對照組75.9%）的卒中病因分型為穿支動(dòng)脈梗死型，梗死位于基底節(jié)區(qū)或腦橋，兩組患者均未發(fā)生腦出血（無論是有癥狀的還是無癥狀的）。研究結(jié)果顯示靜脈注射替羅非班后神經(jīng)功能預(yù)后良好的患者比例比口服抗血小板藥物的更高，且沒有增加出血風(fēng)險(xiǎn)；在卒中急性期內(nèi)，試驗(yàn)組患者的神經(jīng)功能改善更明顯，預(yù)后良好的患者比例比對照組高25.3個(gè)百分點(diǎn)，表明替羅非班可以改善非心源性缺血性卒中患者神經(jīng)功能缺損癥狀及90 d神經(jīng)功能預(yù)后。本研究中替羅非班靜脈滴注時(shí)間為72 h，比既往研究的24 h更長，在保證安全的前提下，試驗(yàn)組患者神經(jīng)功能惡化率有降低的趨勢，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未來將在更大樣本量的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。研究結(jié)果提示對于經(jīng)影像學(xué)篩查無大動(dòng)脈閉塞且超過溶栓時(shí)間窗的非心源性缺血性卒中患者，尤其是癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化或小動(dòng)脈閉塞的穿支動(dòng)脈硬化病患者，急性期靜脈注射替羅非班是安全且有效的[28]。

綜上所述，靜脈注射替羅非班72 h可能是輕中度非心源性缺血性卒中急性期一種安全、有效的治療方法，可以改善神經(jīng)功能缺損癥狀及臨床預(yù)后。本研究結(jié)果為輕中度急性非心源性缺血性卒中患者的治療提供了新的方案，但仍有一定局限性，如樣本量較少，觀察對象為輕中度卒中患者，結(jié)果可能存在偏倚，仍需大樣本隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。