靈芝多糖在糖尿病及其并發癥防治中的研究進展

陳嘉駿，王 穎，桑婷婷，陳超杰，王興亞

靈芝多糖在糖尿病及其并發癥防治中的研究進展

陳嘉駿，王 穎，桑婷婷，陳超杰，王興亞*

浙江中醫藥大學藥學院，浙江 杭州 311400

糖尿病是一種血糖水平異常增高的內分泌系統疾病，糖尿病及其并發癥的流行已經對全球健康構成了重大威脅。靈芝是我國珍貴的傳統中藥材，而靈芝多糖是靈芝的主要有效成分之一，具有多種藥理作用，包括抗腫瘤、提高免疫、抗肥胖及降血糖等。就靈芝多糖對糖尿病的作用及分子機制，重點是靈芝多糖對改善糖尿病并發癥的研究進展進行綜述，包括糖尿病腎病、糖尿病相關心臟疾病、糖尿病神經病變及糖尿病足，并闡明其可能的分子作用機制。從多方面為靈芝多糖抗糖尿病及其并發癥的基礎研究及臨床應用提供理論依據。

靈芝多糖；糖尿病；糖尿病腎病；糖尿病相關心臟疾病；糖尿病神經病變；糖尿病足；降血糖；調血脂

糖尿病已成為世界上繼腫瘤、心腦血管疾病之后第3大嚴重危害人類健康的常見慢性病，持續高濃度的血糖會引起全身性血管損傷，影響心臟、眼睛、腎臟和神經，并會導致各種并發癥的發生發展。根據國際糖尿病聯合會數據統計，2019年全球糖尿病患者達4.63億，預計到2045年，糖尿病患者數量將增加至7億[1]。我國是世界上糖尿病患病率上升最快的國家之一，目前約有1.1億人口患有糖尿病，是糖尿病患者人數最多的國家[2]。因此，迫切需要實施相應措施來預防糖尿病，加強糖尿病的早期發現及治療，并利用生活方式和藥物干預手段來預防或延緩糖尿病發展為并發癥。開發新的潛在藥物來防治糖尿病及其并發癥，具有非常重大的理論意義和實用價值。

靈芝為擔子菌綱，多孔菌科真菌赤芝(Leyss. ex Fr.) Karst或紫芝Zhao, Xu et Zhang的干燥子實體。最早記載于2000多年前的《神農本草經》中。根據中醫陰陽五行學說，按五色將靈芝分為黃芝、赤芝、黑芝、白芝、青芝，統稱五芝，并附紫芝。書中闡述了6類靈芝的氣味、藥性和主治疾病。總結概括起來，靈芝宜“心、肝、脾、肺、腎五臟之氣”，具有益心氣、扶正固本、延年益壽的功效，且“六芝皆無毒”的特性[3]。在民間，靈芝更是被視為“不死草”“仙藥”。因此，靈芝在傳統中醫藥領域的應用源遠流長，已有2000余年的藥用歷史[4]。現代研究表明，從靈芝中分離出的各種化合物已超過200種，主要的活性成分有多糖、三萜、甾醇、蛋白質、腺苷等。其中靈芝多糖是靈芝最關鍵的有效成分之一，在免疫調節、抗腫瘤、抗病毒、抗氧化、降血糖、調血脂等方面具有較好的藥理作用[5-7]。

關于靈芝多糖的結構，通過前期的大量研究，人們已經從靈芝子實體、菌絲體、孢子粉中提取和分離出不同種類的生物活性多糖。Xiao等[8]通過熱水浸提、DEAE Sepharose Fast Flow色譜柱法和凝膠滲透色譜從靈芝子實體中提取分離出由葡萄糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖和半乳糖組成，以β-糖苷鍵連接的、相對分子質量為1.59×104的雜多糖。Xu等[9]通過超聲降解法、Sevag法、DEAE纖維素色譜柱以及Sephadex G-100分子排阻色譜法從靈芝子實體中提取分離出一種相對分子質量為1.36×104，含有(1,4)-α--Glcp、2,3,4-α--Manp結構，由鼠李糖、木糖、甘露糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸按照不同比例組成的雜多糖。Liu等[10]通過熱水浸提、Sevag法以及凝膠滲透色譜法從靈芝菌絲體中提取分離了以α--Glcp(1→6)、α--Glcp、α--Manp為主鏈，相對分子質量為3.5×103的雜多糖，其單糖組成為鼠李糖、阿拉伯糖、甘露糖、葡萄糖和半乳糖。而本課題組通過熱水浸提、Sevag法以及凝膠滲透色譜法從靈芝孢子粉中提取分離出一種相對分子質量為2.6×104的β--葡聚糖，含有(1→3)-β--Glcp、(1→3,6)-β--Glcp、(1→6)-β--Glcp和末端-β--Glcp部分，且其由葡萄糖、甘露糖和半乳糖構成[11]。由此可見，靈芝多糖的化學組成結構與靈芝的提取部位、提取分離方法等密切相關。此外，目前有關靈芝多糖精細結構的研究處在起步階段，仍需要大量的研究工作進行補充確定。

近年來，靈芝多糖（赤芝為主）因其潛在的藥用價值，深受國內外學者的探索和研究，并取得了進展[12]。然而，靈芝多糖對糖尿病及糖尿病并發癥的防治作用及其機制研究仍處于基礎研究階段，尚缺乏有效的臨床研究。此外，有關靈芝多糖抗糖尿病及其并發癥的綜述研究十分缺乏。因此，本文首先對近年來靈芝多糖對糖尿病的防治作用及其機制進展進行綜述，其次對靈芝多糖在糖尿病并發癥中的研究進展進行總結概括，為靈芝多糖的開發利用及臨床應用提供科學理論依據。

1 靈芝多糖對糖尿病的防治作用及其機制

1.1 調控肝葡萄糖代謝酶及改善糖代謝紊亂

持續高濃度的血糖是糖尿病最主要的特征。目前為止，國內外均有研究表明靈芝多糖具有降血糖、改善糖代謝紊亂的作用，并闡明了其降血糖的作用機制。Xiao等[13]研究表明在高脂飲食加ip鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導的糖尿病小鼠模型中，靈芝多糖（50、100 mg/kg）顯著降低模型小鼠的空腹血糖。其降糖作用可能與下調糖異生或糖原分解的幾種關鍵葡萄糖代謝酶有關，如糖原磷酸化酶（glycogen phosphorylase，GP）、果糖-1,6-二磷酸酶（fructose-1,6-bisphosphatase，FBPase）、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）等[13]。Xiao等[8]進一步研究表明靈芝多糖的降糖作用機制可能是通過活化單磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）引起的GP、FBPase、PEPCK、G6Pase等肝葡萄糖代謝酶的表達下調實現的。

1.2 改善脂代謝紊亂

胰島素不僅影響著血糖的高低，其還是脂質代謝的主要調控因素。當糖尿病患者胰島素的生物調節作用發生障礙時，常伴有脂代謝紊亂，從而出現高血脂問題。在高脂飼料誘導的小鼠模型中，與模型組相比，靈芝多糖可下調小鼠血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）水平，并上調高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）水平，改善動脈粥樣硬化指數（atherosclerosis index，AI），減少小鼠肝臟組織細胞中脂質小滴的積累[9]。此外，Wu[14]和Zhu等[15]研究表明靈芝多糖（100～500 mg/kg）能降低血清中TC、TG、LDL-C水平，升高HDL-C水平。以上研究都證實了靈芝多糖具有改善脂代謝紊亂，起到調血脂的作用。

1.3 保護胰島β細胞，改善胰島素抵抗

胰島β細胞能分泌胰島素，起調節血糖的作用。若胰島β細胞功能受損，胰島素分泌絕對或相對不足，從而引發糖尿病。長期刺激胰島β細胞分泌大量的胰島素，會加重胰島β細胞的工作負擔，最終導致β細胞發生功能障礙及受損，形成惡性循環。Zhang等[16]研究表明在四氧嘧啶誘導的糖尿病小鼠中，經靈芝多糖（50、100、200 mg/kg）ig后，可劑量相關性地降低小鼠血糖濃度。而通過體外胰島細胞實驗，發現靈芝多糖降低血糖的作用機制可能與保護胰島細胞免受自由基損傷有關[16]。Zhu等[15]研究發現，靈芝多糖不僅可以降低糖尿病大鼠的血糖和調節血脂水平，而且通過胰島素抵抗的穩態模型評估（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）和定量胰島素敏感性檢查指數（quantitative insulin sensitivity check index，QUICKI）測試發現與模型組相比，靈芝多糖可明顯降低HOMA-IR指數、升高QUICKI值，表明靈芝多糖具有改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性的作用。此外，通過對胰島組織進行蘇木精和曙紅染色，靈芝多糖可以改善糖尿病大鼠表現出胰島縮小和胰腺痤瘡的現象[15]。Zhu等[15]還通過對胰島組織進行免疫組化分析，進一步指出靈芝多糖抑制胰腺細胞中促凋亡蛋白Bcl-2-相關X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的表達，并增加抗凋亡蛋白B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表達，指出靈芝多糖還具有保護胰腺細胞的作用。胰十二指腸盒因子1（pancreatic duodenal homeobox-1，PDX-1）是胰腺分化發育關鍵的轉錄因子，PDX-1基因的活化可促進胰島素、生長抑素等胰腺β細胞重要基因的表達，是胰腺干細胞誘導分化為胰島素分泌細胞的必要條件之一。Zheng等[17]研究表明，靈芝多糖不僅可以降低的mRNA表達水平，還可以升高和的mRNA水平，起到抑制胰島細胞凋亡，改善胰島素抵抗的作用。

1.4 調控氧化應激相關因子及通路的表達

氧化對許多有機體來說是必不可少的，它們產生能量來為生物過程提供燃料。然而，過度氧化會衍生出自由基。長期高血糖的環境下，機體中的蛋白會發生糖基化、多元醇通路的活性增高、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活等都會產生氧化應激，并對細胞造成危害。有研究表明，靈芝多糖具有較好的還原能力、1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl，DPPH）自由基清除能力和氧自由基清除能力[18-19]。大量研究表明，在糖尿病大、小鼠模型中，靈芝多糖能顯著降低血清、肝臟或胰腺中脂質過氧化產物丙二醛（malondialdehyde，MDA）的含量，提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、過氧化氫酶（catalase，CAT）等抗氧化酶的活性，并抑制活性氧類（reactive oxygen species，ROS）對細胞的損害，起到抗氧化的功效[9,14,17,20]。核因子E2-相關因子-2（nuclear factor E2-related factor-2，Nrf2）是調控細胞氧化應激反應的重要轉錄因子，同時也是維持細胞內氧化還原穩態的中樞調節者。活化的Nrf2逃離Keap1（kelch-like ECH-associated protein 1）介導的螯合并轉移到核中，從而激活血紅素氧合酶1（heme oxygenase-1，HO-1）、SOD、GSH-Px、CAT等抗氧化基因的轉錄。Li等[20]通過免疫組化和Western blotting法，闡明靈芝多糖促進Nrf2和HO-1的表達，指出靈芝多糖通過調控Nrf2/HO-1通路來起到抗氧化作用。

1.5 抑制炎癥反應及巨噬細胞浸潤

研究表明，炎癥反應參與了糖尿病的發生、發展[21]。并有學者指出，炎癥反應與胰島素抵抗有著密切的關系[22]。靈芝多糖的抗炎作用在動物和細胞模型中已得到證實。Zhang等[23]研究表明，靈芝多糖不僅能夠抑制L-選擇素介導的炎癥反應，而且能夠抑制補體系統和細胞因子介導的炎癥反應，提出了靈芝多糖為糖尿病抗炎療法的新藥開發提供了可能。在2型糖尿病誘導的非酒精性脂肪肝小鼠模型中，高劑量的靈芝多糖（400 mg/kg）可以抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎細胞因子的表達，起到保護肝損傷的作用[20]。在高脂飼料喂養13周的糖尿病小鼠中，Xu等[24]通過ig靈芝多糖（200 mg/kg），發現靈芝多糖可以降低小鼠血清中TNF-α、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等炎癥因子的表達。此外，靈芝多糖還可以降低小鼠脂肪組織中單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，）的mRNA表達，抑制巨噬細胞的浸潤，起到抗炎作用。Chang等[25]研究也表明，靈芝菌絲體多糖可降低高脂所誘導的肝臟組織和脂肪組織中、、、纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，）、等促炎細胞因子的mRNA表達，而上調抗炎細胞因子的表達。此外，還發現靈芝多糖可降低Toll樣受體4（toll like receptor 4，TLR4）以及核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的蛋白表達，提出靈芝菌絲體多糖可能通過抑制TLR4/NF-κB信號通路來改善炎癥代謝，并提高胰島素敏感性[25]。本課題組最新研究發現，雖然破壁靈芝孢子粉多糖沒有顯著降低高脂所誘導的小鼠血糖升高，但可以下調高脂誘導的血清和脂肪組織中TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1等炎癥細胞因子水平的上升[11]。通過CD68免疫組化染色，證明破壁靈芝孢子粉多糖抑制巨噬細胞的浸潤，減少炎癥因子的釋放，并抑制TLR4/ MyD88/NF-κB信號通路的表達[11]。

1.6 調控腸道菌群及其代謝產物

腸道菌群對于機體的生理功能起到至關重要的作用。越來越多的研究表明許多風險因素都會破壞腸道菌群的穩態，導致益生菌減少，致病菌增加。而結構紊亂的菌群與肥胖及肥胖相關代謝性疾病如2型糖尿病等具有一定的相關性[26-27]。Chen等[28]研究顯示，在高脂飲食加ip STZ誘導的2型糖尿病大鼠模型中，靈芝多糖（400 mg/kg）經ip 4周后，血糖水平較模型組顯著下降，血清中IL-1β、IL-6等炎癥因子明顯下調，且提高SOD、GSH-Px、CAT等抗氧化酶的活性。此外，通過高通量測序技術檢測大鼠腸道菌群的結構和功能以及糞便代謝產物，靈芝多糖可以使2型糖尿病大鼠的腸道微生物菌群恢復到正常水平，促進腸道微生物菌群產生短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs），并修飾宿主的代謝產物以實現其抗糖尿病的作用。Chang等[25]研究也表明，靈芝菌絲體多糖可以作為益生元，增加有益菌的數量、減少有害菌的數量、降低小鼠血清中內毒素脂多糖以及游離脂肪酸的含量、維持小腸屏障的完整度、改善腸道屏障功能，進而起到降血糖的作用，提出靈芝菌絲體多糖可能通過改善腸道菌群來改善胰島素抵抗。本課題組最新研究也發現破壁靈芝孢子粉多糖可以改善腸道菌群結構、增加短鏈脂肪酸的生成、降低內毒素的產生、改善腸道屏障功能，如增加緊密連接蛋白（Occludin、Claudin-1、ZO-1）的表達[11]。此外，還發現破壁靈芝孢子粉多糖能激活脂肪組織中的短鏈脂肪酸G蛋白偶聯受體43（G-protein coupled receptor 43，GPR43）的表達，可能是其調節代謝并抑制肥胖的作用機制之一[11]。另外，本課題組還通過糞便移植實驗，表明破壁靈芝孢子粉多糖的體質量減輕和炎癥調節作用至少部分取決于腸道菌群。

綜上所述，目前的實驗研究表明靈芝多糖具有防治糖尿病的作用，其作用機制包括調控肝葡萄糖代謝酶、改善糖代謝紊亂、改善脂代謝紊亂、保護胰島細胞、調控氧化應激相關因子、抑制炎癥反應、調節腸道菌群結構和腸道屏障功能等。近年來主要的靈芝多糖防治糖尿病的藥理作用及機制研究見圖1。

圖1 靈芝多糖防治糖尿病的藥理作用及機制

2 靈芝多糖對糖尿病并發癥的防治作用及其機制

2.1 糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）

DKD是由糖尿病引起的常見慢性微血管并發癥。在臨床實踐中，大約一半的2型糖尿病患者和三分之一的1型糖尿病患者會發展為DKD，并逐漸形成終末期腎臟疾病（end-stage renal disease，ESRD），是糖尿病患者死亡的主要原因。

He等[29]利用STZ誘導的1型糖尿病小鼠模型，證實了靈芝多糖可以預防或延緩DKD的發展。研究發現，靈芝多糖可劑量相關性地降低血糖、TG水平，降低小鼠尿白蛋白排泄（urine albumin excretion，UAE）、血清肌酐（serum creatinine，Scr）和血尿素氮（blood urine nitrogen，BUN）的水平，提示靈芝多糖具有改善腎功能的作用。此外，靈芝多糖能降低小鼠血清MDA水平，提高血清SOD活性，有效改善DKD小鼠的代謝失衡[29]。馬靜等[30]研究發現，靈芝多糖對DKD具有顯著的療效，其作用機制可能通過抑制NF-κB/NLRP3炎癥小體的活化，減輕炎癥反應，降低血清中IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α的表達水平，改善腎功能，從而恢復DKD小鼠血液及尿液的生化指標。在體外細胞實驗中，王艷梅[31]研究表明，靈芝多糖可以抑制高糖環境下大鼠腎小球系膜細胞中轉化生長因子-β1（transforming growth factor beta 1，TGF-β1）和IV型膠原蛋白（collagen type IV，Col-IV）的過度表達，推測靈芝多糖抑制腎組織纖維化的發生和發展，起到改善DKD的作用。此外，鐘濤等[32]研究表明，靈芝多糖能夠抑制2型糖尿病db/db小鼠腎組織α-平滑肌肌動蛋白（alpha smooth muscle actin，α-SMA）、纖維黏連蛋白（fibronectin，FN）、波形蛋白（vimentin）、TGF-β1及TGF-β信號通路中重要的轉運蛋白p-Smad2、p-Smad3的表達，增加E-鈣黏蛋白表達來抑制小鼠腎小管上皮細胞間充質轉化（epithelial–mesenchymal transition，EMT），提出靈芝多糖保護DKD的作用可能是通過調節TGF-β1/Smad信號通路來實現的。

此外，Lai等[33]利用靈芝水提物（含有大量的多糖和少量的核苷酸和三萜）探討其對白蛋白誘導的腎小管間質損傷的作用。研究發現靈芝水提物可以逆轉白蛋白誘導人近端腎小管上皮細胞的凋亡，下調IL-18、細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecules-1，ICAM-1）的表達，減少細胞內ROS的產生，起到保護腎臟的作用。在STZ誘導的糖尿病腎病大鼠模型中，Hassan等[34]闡明了靈芝提取物具有保護腎臟、改善糖尿病腎臟損傷的作用；并對其保護機制進行了研究，發現靈芝提取物不僅可以抑制晚期糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGEs）和ROS的表達起到改善腎功能指標的作用，而且可以抑制TLR4/NF-κB信號通路的傳導，抑制下游炎癥介質IL-1β的表達。研究還發現靈芝提取物可以下調Bax，上調Bcl-2的表達，從而起到抗細胞凋亡，進而改善腎臟損傷的作用。Mahran等[35]探討了靈芝提取物對順鉑誘導的腎毒性起到保護作用。一方面，靈芝提取物可以改善順鉑誘發的腎小管壞死，降低大鼠血清中Scr、BUN、H2O2的表達，增加SOD的表達水平；另一方面，靈芝提取物還可以降低高遷移率族蛋白B-1（high mobility group box-1，HMGB-1）、NF-κB、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）、末端脫氧核苷酸轉移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase，TDT）和微管相關蛋白1輕鏈3-II（microtubule-associated protein 1 light chain 3-II，LC3-II）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGFR）的表達，闡明靈芝提取物可能通過抑制HMGB-1/NF-κB和EGFR信號通路的表達發揮作用，并指出靈芝提取物保護腎臟的作用可能也與細胞自噬和凋亡有關[35]。

總之，以上研究表明無論是靈芝多糖還是靈芝提取物均具有較好的改善腎臟功能，包括對DKD的作用。基于以上研究，可推測靈芝多糖通過抗氧化、抗炎、抑制腎組織纖維化、調控自噬和細胞凋亡發揮改善DKD的作用。然而，仍然需要更多的研究在明確靈芝多糖具有保護DKD的作用基礎上進一步深入探究其作用機制。

2.2 糖尿病神經病變（diabetic neuropathy，DN）

DN也是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，病變可累及周圍神經和中樞神經。其中最常見的神經病理表現是遠端對稱性多發性神經病變，這可能導致感覺障礙，運動力下降甚至截肢，占了所有DN的50%以上[36]。DN的病因和發病機制目前尚不完全清楚。近年來研究認為，高糖引起的氧化應激、炎癥反應、晚期糖基化、蛋白激酶C的激活等在DN中扮演著重要的角色[37-39]。

研究表明，靈芝多糖可顯著抑制H2O2誘導的小腦顆粒細胞的凋亡，降低Caspase-3、Bax和Bim（Bcl-2 interacting mediator of cell death）蛋白表達，增加Bcl-2等凋亡相關蛋白的表達，抑制氧化應激誘導的神經元凋亡，具有顯著的神經保護作用[40]。在體內外模擬腦缺血損傷模型中，Zhou等[41]研究發現，靈芝多糖（100、200、400 mg/kg）能在體內呈劑量相關性地對大鼠缺血皮層的組織損傷和大腦中動脈閉塞引起的神經功能缺損顯示出神經保護作用。而在體外采取的缺氧和葡萄糖缺乏培養的大鼠原代皮質神經元細胞實驗中，靈芝多糖（0.1、1、10 μg/mL）呈劑量相關性地降低凋亡神經元的占比數量。通過Western blotting法，發現靈芝多糖通過下調活化的Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9以及Bax的表達，抑制Bcl-2的下調而起到神經保護作用[41]。Gokce等[42]研究發現靈芝多糖對大鼠創傷性脊髓損傷具有神經保護作用，指出靈芝多糖（400 mg/kg）可以下調脊髓組織中Caspase-3、TNF-α、髓過氧化氫酶（myeloperoxidase，MPO）、MDA、一氧化氮（nitric oxide，NO）的表達，并上調SOD的表達，起到抗氧化、抗炎、抗細胞凋亡的作用。Cai等[43]研究闡明，在小鼠阿爾茨海默癥模型中，靈芝多糖下調脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）或淀粉樣β肽（amyloid beta，Aβ）誘導的IL-1β、IL-6、MCP-1的表達，促進抗炎因子TGF-β、精氨酸-1（arginase-1，Arg-1）的表達，改善小膠質細胞的遷移、形態和噬菌體等行為調節，提示靈芝多糖的神經保護功能可能通過調節小膠質細胞的炎癥反應和行為反應來實現。侯欣微等[44]通過建立大鼠阿爾茨海默癥模型，采用靈芝多糖ig治療，發現靈芝多糖可以上調大鼠腦組織中的鈣調蛋白（calmodulin，）、鈣調蛋白依賴性蛋白激酶IV（calmodulin-dependent protein kinase IV，）以及環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，）的基因表達，提示靈芝多糖可能通過調節CaLM/CaMKIV/CREB信號通路的活化來改善阿爾茨海默癥的認知障礙。在無Mg2+離子培養液作用 3 h建立的癲癇細胞模型中，靈芝多糖可以抑制Ca2+離子在模型組的異常積累，促進鈣調蛋白依賴性蛋白激酶IIα的表達，起到保護癲癇神經元的作用[45]。此外，Tang等[46]通過臨床研究表明，靈芝多糖具有改善患者神經衰弱癥狀的作用。

綜上所述，到目前為止，國內外尚未有靈芝多糖對DN的直接研究報道。然而，以上有關靈芝多糖改善神經性病變的直接研究結果為靈芝多糖防治DN提供了積極的啟示。這些研究預示靈芝多糖可能是防治DN的潛在藥物，具有較高的研究開發價值。而其發揮保護DN作用的機制可能與抗氧化應激、抗神經小膠質細胞炎癥、抗神經細胞凋亡、抑制腦組織Ca2+離子異常積累、保護神經元等有關。這些研究結果為將來開展有關靈芝多糖抗DN的基礎研究提供理論支持。

2.3 糖尿病心臟病（diabetic heart disease，DHD）

DHD是指糖尿病患者所并發或伴發的心臟病，其中包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、糖尿病性心肌病、自主神經紊亂所致的心律及心功能失常等[47]。糖尿病患者加速的動脈粥樣硬化性心臟病和心肌病的發生除因高血糖之外，主要還與其常合并脂質代謝異常、高血壓發生率增加、血液流變學異常及胰島素抵抗或高胰島素血癥等有關[48]。而心肌細胞肥大、心肌纖維化和心肌內小動脈病變是主要的病理特征[49]。

馮艷[50]研究表明，SD大鼠在高脂飲食加STZ誘導造模成功后給予靈芝多糖治療，結果顯示靈芝多糖中、高劑量（400、800 mg/kg）能有效降低血糖水平，降低心肌組織MDA含量，升高NO、SOD、GSH-Px、CAT的表達水平，提示靈芝多糖可明顯降低心肌組織氧化應激的水平，對2型糖尿病大鼠心肌組織具有保護作用。此外，鄭麗[51]指出糖尿病心肌纖維化與氧化應激之間關系密切。靈芝多糖可使Van Gieson（VG）染色的糖尿病大鼠血管周圍和間質膠原明顯減少，心肌組織中羥脯氨酸含量下降，提示心肌交聯程度得到明顯改善。與此同時，心肌和血清中的抗氧化酶GSH-Px、CAT等的活性也明顯增強，表明靈芝多糖對糖尿病大鼠心肌纖維化的保護作用可能與其抗氧化應激作用有關[51]。

除了與DHD相關的直接研究外，多個研究報道了靈芝多糖改善非糖尿病相關心血管疾病的作用及分子機制。Xu等[52]研究發現ip阿霉素復制大鼠心肌損傷模型，靈芝多糖可以逆轉阿霉素誘導的大鼠心臟指數的降低，降低大鼠血清中乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH），肌酸激酶（creatine kinase，CK）和天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）的表達，下調心臟組織MDA、TNF-α、IL-6的表達，上調SOD、GSH-Px、CAT以及IL-10的表達，起到抗氧化、抗炎作用。此外，Xu等[52]還采用靈芝多糖體外預處理心肌細胞，再與阿霉素共培養，驗證了靈芝多糖不僅通過抗氧化、抗炎作用來保護心肌細胞，還能改善Bcl-2與Bax的比值，起到抗細胞凋亡的作用。研究進一步指出靈芝多糖可能通過Nrf2/HO-1以及NF-κB通路來改善心臟損傷。

血管黏附分子（如ICAM-1）的表達以及隨后的白細胞募集是動脈粥樣硬化等血管疾病的關鍵因素。Lin等[53]研究發現，在LPS培養人主動脈平滑肌細胞（human aortic smooth muscle cells，HASMCs）中，LPS誘導ICAM-1表達，而靈芝多糖預處理可以抑制ICAM-1的上調。通過Western blotting法和siRNA敲除法，該項研究驗證了靈芝多糖通過抑制細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）的磷酸化和NF-κB的活化來抑制ICAM-1的表達，指出靈芝多糖在如動脈粥樣硬化等心血管疾病中可能具有治療作用。Wang等[54]研究表明，靈芝多糖可以抑制血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）誘導HASMCs的增殖，并通過流式細胞凋亡技術、Western blotting法和siRNA敲除法，證明靈芝多糖調控主動脈平滑肌細胞增殖的作用可能與細胞周期進程停滯和抑制JNK磷酸化有關。

綜上所述，靈芝多糖對糖尿病相關及非相關心臟病均有保護作用，其作用機制與降低心肌組織氧化應激、抑制心肌細胞凋亡、調節黏附因子表達、調控主動脈平滑肌細胞增殖等相關。這些結果表明靈芝多糖在防治DHD方面具有潛在效應和研究意義。然而，仍然需要更多的研究來驗證這些作用并繼續深入研究新機制，明確作用靶點。

2.4 糖尿病足（diabetic foot）

糖尿病足是指因糖尿病神經病變或皮膚微血管病變以及細菌感染所導致的足部疼痛、足部潰瘍及足壞疽等病變。糖尿病患者處于高血糖狀態，患處血液循環不良和氧氣供應不足，就有可能導致感染和壞疽形成，會中斷傷口的愈合，導致糖尿病足部潰爛，嚴重者導致截肢，甚至死亡[55]。

在STZ誘導的1型糖尿病小鼠中，對其進行全厚度切除傷口處理，靈芝多糖（10、50、250 mg/kg）呈劑量相關性地加速糖尿病小鼠傷口的愈合，改善皮膚潰爛現象[56]。此外，靈芝多糖可以降低糖尿病小鼠傷口組織中線粒體超氧陰離子的產生、硝基酪氨酸的形成和誘導型一氧化氮合酶的活性；減少皮膚組織中MDA的表達，增加SOD、GSH-Px、CAT的表達水平，表明靈芝多糖通過抑制線粒體氧化應激來加速糖尿病傷口愈合[56]。Cheng等[57]對糖尿病大鼠進行后頸傷口處理后，采用含有靈芝多糖的水乳膏進行干預治療，結果顯示與模型組相比，含有靈芝多糖的水乳膏能加快大鼠傷口愈合，顯著增加大鼠血清中抗氧化因子的活性，表明靈芝多糖能通過抗氧化作用來加速糖尿病傷口的愈合。

此外，還有研究報道了靈芝多糖促進傷口愈合的直接相關研究。如Hu等[58]研究發現，在體外細胞實驗中，靈芝多糖（10、20、40 μg/mL）可以促進成纖維細胞的活力和遷移，提高成纖維細胞合成膠原蛋白的能力，以及增加TGF-β1和β-連環蛋白（β-catenin）的表達，提示靈芝多糖通過上調TGF-β1的表達或激活Wnt/β-catenin信號通路來促進傷口愈合。該研究還通過小鼠模型實驗驗證了靈芝多糖可顯著縮短小鼠模型中皮膚傷口愈合的時間。Sun等[59]研究發現，靈芝多糖（0.1、1、10 mg/mL）通過刺激腸上皮細胞中的細胞增殖、遷移和分化來促進傷口修復，并指出細胞遷移的改善是獨立于TGF-β途徑的。鳥氨酸脫羧酶（ornithine decarboxylase，ODC）是多胺生物合成中的初始速率決定酶，是原癌基因c-Myc的生理轉錄靶標，與細胞增殖和轉化的誘導有關。Sun等[59]研究發現靈芝多糖通過上調ODC和c-Myc的表達來改善腸上皮細胞損傷。

總之，以上研究為靈芝多糖改善糖尿病足提供了積極的啟示。這些研究表明，靈芝多糖可能通過抑制線粒體氧化應激、增加組織抗氧化活性、促進成纖維細胞活力及遷移、增加上皮細胞增殖分化及遷移、提高膠原蛋白合成能力等作用機制來促進傷口愈合。然而，尚需更多的研究明確靈芝多糖改善糖尿病足的作用，并深入研究其作用機制。

綜上所述，靈芝多糖不僅具有降血糖及防治糖尿病的作用，還具有抑制其并發癥發展的作用。目前的研究證明靈芝多糖在保護糖尿病所引起的腎臟病變、心臟損傷和足病等方面具有顯著作用，并可能對糖尿病神經損傷具有潛在作用。然而，目前尚缺乏有關靈芝多糖抑制糖尿病相關視網膜病變的研究。近年來靈芝多糖防治糖尿病并發癥的藥理作用及可能機制研究見圖2。

3 討論及展望

糖尿病及糖尿病并發癥的流行，已經成為嚴重威脅人類生命健康的全球性問題。目前，天然產物因其毒副作用低而深受研究學者的大量關注。靈芝多糖作為靈芝的主要活性成分在防治糖尿病及其并發癥方面的研究還處在起步階段，尚未有大量的文獻報道。目前的研究表明，靈芝多糖具有多靶點的藥理活性，其可能與糖尿病及其并發癥的多因素發病機制具有一定的契合度和相關性，有望成為防治糖尿病及其并發癥的潛在臨床藥物。本課題組前期研究發現孢子粉來源的靈芝多糖可通過激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）/ERK信號通路抑制自噬相關蛋白Beclin-1非依賴性細胞自噬來誘導結腸癌HCT116細胞凋亡[60]。最新研究發現細胞自噬在糖尿病及其并發癥的發生發展中起關鍵作用[61]。前期研究還發現靈芝多糖可通過誘導非甾體抗炎藥激活的基因1（nonsteroidal anti-inflammatory drug-activated gene 1，NAG-1）或生長分化因子15（transforming growth factor 15，GDF15）表達來抑制前列腺癌PC-3細胞增殖[62]。而NAG-1/GDF15在肥胖所誘導的胰島素抵抗中起抑制作用[63]。在今后的研究中，將繼續研究靈芝多糖是否通過調控細胞自噬來改善糖尿病及其相關癥狀，并深入研究NAG-1/GDF15是否是其作用分子靶點。

圖2 靈芝多糖防治糖尿病并發癥的藥理作用及可能機制

此外，靈芝多糖的深入研究和臨床新藥的開發利用仍有許多問題亟待解決。例如，如何標準化靈芝多糖的質量，如何理解靈芝多糖的藥效學以及如何進行可靠的靈芝多糖的藥動學研究等。而且靈芝多糖具有復雜的化學結構特征，其化學結構的差異受到產地、分離提純及鑒定方法等多因素的影響。而目前為止，靈芝多糖的種類及結構特征，包括多糖相對分子質量大小、單糖組成、支鏈結構的多樣性等都尚未明確。眾所周知，多糖的化學結構與其藥理藥效密切相關。然而，目前有關靈芝多糖改善糖尿病及其并發癥的研究尚缺乏對其結構的闡述。因此，進一步闡明靈芝多糖的化學結構并研究其抗糖尿病及其并發癥的藥理作用應是以后的研究方向之一。另外，目前靈芝多糖在糖尿病及其并發癥的研究還停留在動物層面，缺乏相應的體外細胞實驗和臨床試驗，故今后的研究充滿了挑戰。相信隨著科技的進步和相關研究的飛速發展，將繼續促進有關靈芝多糖防治糖尿病及其并發癥的藥效關系和作用機制的研究。在明確靈芝多糖藥理作用及分子靶點和信號通路的基礎上，將推動其在臨床上加以應用和驗證。總之，靈芝多糖作為一種新型的天然藥物，具有潛在的發展空間，將在保健及醫藥研究領域受到更加廣泛的關注與應用，相信其會為人類的健康產業做出重要貢獻。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] Saeedi P, Petersohn I, Salpea P,. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition [J]., 2019, 157: 107843.

[2] Ma R C W. Epidemiology of diabetes and diabetic complications in China [J]., 2018, 61(6): 1249-1260.

[3] 李衛東, 林志彬. 靈芝的扶正固本及對“亞健康”者的保健作用 [J]. 食藥用菌, 2016, 24(1): 29-32.

[4] Bishop K S, Kao C H, Xu Y Y,. From 2000 years ofto recent developments in nutraceuticals [J]., 2015, 114: 56-65.

[5] Lu J H, He R J, Sun P L,. Molecular mechanisms of bioactive polysaccharides from(Lingzhi), a review [J]., 2020, 150: 765-774.

[6] C?r D, Knez ?, Knez Hrn?i? M. Antitumour, antimicrobial, antioxidant and antiacetylcholinesterase effect ofterpenoids and polysaccharides: A review [J]., 2018, 23(3): 649.

[7] Zeng P J, Chen Y L, Zhang L J,.polysaccharide used for treating physical frailty in China [J]., 2019, 163: 179-219.

[8] Xiao C, Wu Q P, Zhang J M,. Antidiabetic activity ofpolysaccharides F31 down-regulated hepatic glucose regulatory enzymes in diabetic mice [J]., 2017, 196: 47-57.

[9] Xu Y, Zhang X, Yan X H,. Characterization, hypolipidemic and antioxidant activities of degraded polysaccharides from[J]., 2019, 135: 706-716.

[10] Liu Y J, Shen J, Xia Y M,. The polysaccharides from: Are they always inhibitors on human hepatocarcinoma cells? [J]., 2012, 90(3): 1210-1215.

[11] Sang T T, Guo C J, Guo D D,. Suppression of obesity and inflammation by polysaccharide from sporoderm-broken spore ofvia gut microbiota regulation [J]., 2021, 256: 117594.

[12] Lin Z B, Yang B X.[M]. Singapore: Springer, 2019: 1182.

[13] Xiao C, Wu Q P, Cai W,. Hypoglycemic effects ofpolysaccharides in type 2 diabetic mice [J]., 2012, 35(10): 1793-1801.

[14] Wu S J. Hypolipidaemic and anti-lipidperoxidant activities ofpolysaccharide [J]., 2018, 118(Pt B): 2001-2005.

[15] Zhu K X, Nie S P, Li C,. A newly identified polysaccharide fromattenuates hyperglycemia and hyperlipidemia [J]., 2013, 57: 142-150.

[16] Zhang H N, He J H, Yuan L,.andprotective effect ofpolysaccharides on alloxan-induced pancreatic islets damage [J]., 2003, 73(18): 2307-2319.

[17] Zheng J S, Yang B, Yu Y H,.polysaccharides exert anti-hyperglycemic effect on streptozotocin-induced diabetic rats through affecting β-cells [J]., 2012, 15(7): 542-550.

[18] Kan Y J, Chen T Q, Wu Y B,. Antioxidant activity of polysaccharide extracted fromusing response surface methodology [J]., 2015, 72: 151-157.

[19] Kang Q Z, Chen S S, Li S F,. Comparison on characterization and antioxidant activity of polysaccharides fromby ultrasound and conventional extraction [J]., 2019, 124: 1137-1144.

[20] Li H N, Zhao L L, Zhou D Y,.polysaccharides ameliorates hepatic steatosis and oxidative stress in db/db mice via targeting nuclear factor E2 (erythroid-derived 2)-related factor-2/heme oxygenase-1 (HO-1) pathway [J]., 2020, 26: e921905.

[21] Donath M Y, Shoelson S E. Type 2 diabetes as an inflammatory disease [J]., 2011, 11(2): 98-107.

[22] Lontchi-Yimagou E, Sobngwi E, Matsha T E,. Diabetes mellitus and inflammation [J]., 2013, 13(3): 435-444.

[23] Zhang K, Liu Y F, Zhao X L,. Anti-inflammatory properties of GLPss58, a sulfated polysaccharide from[J]., 2018, 107(Pt A): 486-493.

[24] Xu S, Dou Y, Ye B,.polysaccharides improve insulin sensitivity by regulating inflammatory cytokines and gut microbiota composition in mice [J]., 2017, 38: 545-552.

[25] Chang C J, Lin C S, Lu C C,.reduces obesity in mice by modulating the composition of the gut microbiota [J]., 2015, 6: 7489.

[26] Sommer F, B?ckhed F. The gut microbiota: Masters of host development and physiology [J]., 2013, 11(4): 227-238.

[27] Zhao L P. The gut microbiota and obesity: From correlation to causality [J]., 2013, 11(9): 639-647.

[28] Chen M Y, Xiao D, Liu W,. Intake ofpolysaccharides reverses the disturbed gut microbiota and metabolism in type 2 diabetic rats [J]., 2020, 155: 890-902.

[29] He C Y, Li W D, Guo S X,. Effect of polysaccharides fromon streptozotocin-induced diabetic nephropathy in mice [J]., 2006, 8(8): 705-711.

[30] 馬靜, 芮海波, 陳全戰, 等. 靈芝多糖對鏈脲佐菌素誘導的糖尿病腎病小鼠抗炎活性及療效研究 [J]. 南京醫科大學學報: 自然科學版, 2019, 39(3): 326-331.

[31] 王艷梅. 靈芝多糖對高糖環境下大鼠腎小球系膜細胞轉化生長因子-β1和IV型膠原的影響 [J]. 中國老年學雜志, 2012, 32(10): 2126-2127.

[32] 鐘濤, 張國新, 周迪夷, 等. 靈芝多糖對糖尿病腎病小鼠腎小管上皮細胞間充質轉化的抑制作用 [J]. 中國醫藥導報, 2020, 17(6): 9-12.

[33] Lai K N, Chan L Y, Tang S C,.extract prevents albumin-induced oxidative damage and chemokines synthesis in cultured human proximal tubular epithelial cells [J]., 2006, 21(5): 1188-1197.

[34] Hassan H M, Mahran Y F, Ghanim A M H.ameliorates the diabetic nephropathy via down-regulatory effect on TGFβ-1 and TLR-4/NFκB signalling pathways [J]., 2021, 73(9): 1250-1261.

[35] Mahran Y F, Hassan H M.prevents cisplatin-induced nephrotoxicity through inhibition of epidermal growth factor receptor signaling and autophagy-mediated apoptosis [J]., 2020, 2020: 4932587.

[36] Zakin E, Abrams R, Simpson D M. Diabetic neuropathy [J]., 2019, 39(5): 560-569.

[37] Vincent A M, Calabek B, Roberts L,. Biology of diabetic neuropathy [J]., 2013, 115: 591-606.

[38] Feldman E L, Callaghan B C, Pop-Busui R,. Diabetic neuropathy [J]., 2019, 5: 41.

[39] Dewanjee S, Das S, Das A K,. Molecular mechanism of diabetic neuropathy and its pharmacotherapeutic targets [J]., 2018, 833: 472-523.

[40] Sun X Z, Liao Y, Li W,. Neuroprotective effects ofpolysaccharides against oxidative stress-induced neuronal apoptosis [J]., 2017, 12(6): 953-958.

[41] Zhou Z Y, Tang Y P, Xiang J,. Neuroprotective effects of water-solublepolysaccharides on cerebral ischemic injury in rats [J]., 2010, 131(1): 154-164.

[42] Gokce E C, Kahveci R, Atanur O M,. Neuroprotective effects ofpolysaccharides against traumatic spinal cord injury in rats [J]., 2015, 46(11): 2146-2155.

[43] Cai Q, Li Y Y, Pei G. Polysaccharides fromattenuate microglia-mediated neuroinflammation and modulate microglial phagocytosis and behavioural response [J]., 2017, 14(1): 63.

[44] 侯欣微, 金夢茹, 王鳳月, 等. 靈芝多糖對AD模型大鼠認知障礙的影響 [J]. 黑龍江醫藥科學, 2019, 42(6): 35-37.

[45] Wang S Q, Li X J, Qiu H B,. Anti-epileptic effect ofpolysaccharides by inhibition of intracellular calcium accumulation and stimulation of expression of CaMKII α in epileptic hippocampal neurons [J]., 2014, 9(7): e102161.

[46] Tang W B, Gao Y H, Chen G L,. A randomized, double-blind and placebo-controlled study of apolysaccharide extract in neurasthenia [J]., 2005, 8(1): 53-58.

[47] Asmal A, Leary W, Thandroyen F. Diabetic heart disease [J]., 1980, 57(19): 788-790.

[48] Rawal S, Manning P, Katare R. Cardiovascular microRNAs: As modulators and diagnostic biomarkers of diabetic heart disease [J]., 2014, 13: 44.

[49] Ritchie R H, Abel E D. Basic mechanisms of diabetic heart disease [J]., 2020, 126(11): 1501-1525.

[50] 馮艷. 靈芝多糖對2型糖尿病大鼠心肌組織氧化應激的影響 [J]. 藥學與臨床研究, 2012, 20(5): 410-413.

[51] 鄭麗. 靈芝多糖對糖尿病大鼠心肌纖維化的保護作用 [J]. 中國醫院藥學雜志, 2011, 31(20): 1706-1710.

[52] Xu F, Li X, Xiao X,. Effects ofpolysaccharides against doxorubicin-induced cardiotoxicity [J]., 2017, 95: 504-512.

[53] Lin C Y, Chen Y H, Lin C Y,.polysaccharides attenuate endotoxin-induced intercellular cell adhesion molecule-1 expression in cultured smooth muscle cells and in the neointima in mice [J]., 2010, 58(17): 9563-9571.

[54] Wang S H, Liang C J, Weng Y W,.polysaccharides prevent platelet-derived growth factor-stimulated smooth muscle cell proliferationand neointimal hyperplasia in the endothelial-denuded artery[J]., 2012, 227(8): 3063-3071.

[55] Mishra S C, Chhatbar K C, Kashikar A,. Diabetic foot [J]., 2017, 359: j5064.

[56] Tie L, Yang H Q, An Y,.polysaccharide accelerates refractory wound healing by inhibition of mitochondrial oxidative stress in type 1 diabetes [J]., 2012, 29(3/4): 583-594.

[57] Cheng P G, Phan C W, Sabaratnam V,. Polysaccharides-rich extract of(M. A. Curtis: Fr.) P. Karst accelerates wound healing in streptozotocin-induced diabetic rats [J]., 2013, 2013: 671252.

[58] Hu F, Yan Y, Wang C W,. Article effect and mechanism ofpolysaccharides on human fibroblasts and skin wound healing in mice [J]., 2019, 25(3): 203-209.

[59] Sun L X, Chen L H, Lin Z B,. Effects ofpolysaccharides on IEC-6 cell proliferation, migration and morphology of differentiation benefiting intestinal epithelium healing[J]., 2011, 63(12): 1595-1603.

[60] Pan H T, Wang Y J, Na K,. Autophagic flux disruption contributes topolysaccharide-induced apoptosis in human colorectal cancer cells via MAPK/ERK activation [J]., 2019, 10(6): 456.

[61] Bhattacharya D, Mukhopadhyay M, Bhattacharyya M,. Is autophagy associated with diabetes mellitus and its complications? A review [J]., 2018, 17: 709-720.

[62] Wu K K, Na K, Chen D,. Effects of non-steroidal anti-inflammatory drug-activated gene-1 onpolysaccharides-induced apoptosis of human prostate cancer PC-3 cells [J]., 2018, 53(6): 2356-2368.

[63] Chrysovergis K, Wang X, Kosak J,NAG-1/GDF-15 prevents obesity by increasing thermogenesis, lipolysis and oxidative metabolism [J]., 2014, 38(12): 1555-1564.

Research progress onpolysaccharide in prevention and treatment of diabetes and its complications

CHEN Jia-jun, WANG Ying, SANG Ting-ting, CHEN Chao-jie, WANG Xing-ya

School of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 311400, China

Diabetes is an endocrine system disease with abnormally high blood sugar levels. The prevalence of diabetes and its complications has posed a major threat to global health. Lingzhi () is a precious traditional Chinese medicine (TCM) in China.polysaccharide is one of the main bioactive compounds of. It has a variety of pharmacological effects, including antitumor, immune regulation, anti-obesity and blood glucose lowering effects. In this review, the anti-diabetic role and the underlying molecular mechanisms ofpolysaccharide from the literatures were reviewed for the first time. The progress ofpolysaccharide in improving diabetes complications were focused on, including diabetic kidney disease, diabetic heart disease, diabetic neuropathy and diabetic foot, and its possible molecular mechanisms was clarified. This review will provide theoretical basis for the laboratory studies and clinical application ofpolysaccharide in diabetes and its complications therapy from a broad aspect.

polysaccharide; diabetes; diabetic kidney disease; diabetic heart disease; diabetic neuropathy; diabetic foot; hypoglycemic effect; hypolipidemic effect

R285

A

0253 - 2670(2022)03 - 0937 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.03.034

2021-07-18

國家自然科學基金項目（81973521）；浙江省重點研發計劃項目（2019C02100）

陳嘉駿（1997—），男，碩士研究生，從事肥胖及慢性代謝疾病研究。Tel: 15270997929 E-mail: 892316911@qq.com

王興亞（1975—），女，“錢江學者”特聘教授，研究員，博士生導師，從事肥胖及慢性代謝疾病研究。Tel: 18668093229 E-mail: xywang@zcmu.edu.com

[責任編輯 潘明佳]