術后輔助化療對遠端膽管癌病人預后的影響：基于SEER數據庫的傾向評分匹配分析

石建文 鄧正棟 王劍明

遠端膽管癌(distal cholangiocarcinoma,DCC)是指膽囊管和肝總管交界處以下的膽管上皮細胞起源的惡性腫瘤，占膽管癌的20%～40%[1]。根治性手術切除是DCC病人獲得治愈的唯一手段，但術后復發率和遠處轉移率較高，5年總生存率僅為27%[2]。有效的術后輔助治療對改善DCC病人的預后尤為重要。目前，術后輔助化療在治療DCC中的臨床效果仍存在爭議。探究DCC根治術后輔助化療的臨床療效、明確術后輔助化療的潛在獲益人群對改善預后具有重要意義。本研究基于SEER數據庫，分析DCC切除術后輔助化療的臨床療效。

對象與方法

一、對象

這是一項基于美國SEER數據庫的回顧性研究，所有數據獲取前已獲得美國國立衛生研究院的批準(批準號15906-Nov2020)。通過SEER*Stat8.3.9軟件收集SEER數據庫中2010年至2015年的DCC病人資料。納入標準：(1)病理檢查結果為DCC；(2)進行根治性手術治療；(3)遠端膽管為原發腫瘤部位。排除標準：術后1個月內死亡；術前接受放化療；手術方式不明；腫瘤遠處轉移；化療、放療、病理類型、腫瘤大小等信息不全。采用美國癌癥聯合委員會(AJCC)第7版TNM分期系統，篩選流程見圖1。

圖1 SEER數據庫病例資料篩選流程圖

二、統計學方法

采用SPSS26.0軟件進行分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并應用 Log-rank檢驗比較曲線差異。使用Cox比例風險回歸模型對相關危險因素進行多因素分析，結果用HR(95%CI)表示。采用傾向評分匹配(PSM)將術后化療組和單純手術組按1∶1進行匹配[8]，組間變量差異采用χ2檢驗評估并根據TNM分期(ⅠA、ⅠB、ⅡA及ⅡB)、腫瘤分化程度(高分化、中分化、低/未分化)、淋巴結是否轉移進行亞組分析。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.DCC病人基線特征：共納入455例行根治性手術治療的DCC病人信息。傾向得分匹配前數據顯示，術后化療組(243例)和單純手術組(212例)病人在TNM分期、輔助放療、淋巴結轉移、年齡等變量存在顯著差異(均P<0.05)。傾向得分匹配后，術后化療組(80例)和單純手術組(80例)病人所有基線特征分布均衡(均P>0.05)，見表1。

表1 遠端膽管癌病人傾向評分匹配結果(例)

2.PSM后輔助化療對DCC病人預后的影響：PSM匹配后,術后化療組和單純手術組病人3年生存率分別為71.3% 和 43.8%，中位生存時間分別為42.0個月和 35.0個月，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。Cox單因素預后分析發現，TNM分期、輔助化療、N分期可能影響DCC病人的生存預后(P<0.05)。見表2。將上述有意義的變量納入多因素Cox回歸模型，結果發現，TNM分期、輔助化療是DCC術后病人預后的獨立風險因素(P<0.05)。見表3。

表2 PSM匹配后單因素分析結果

表3 PSM匹配后多因素分析結果

3.PSM后化療療效的亞組分析：TNM分期亞組分析結果顯示，Ⅱ期DCC病人均可以從術后輔助化療中獲益，術后化療組 3年存活率與中位生存時間均高于單純手術組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。由于Ⅲ期病人病例數較少，此次不納入研究。

表4 PSM后不同TNM分期DCC病人術后化療對生存預后的影響

腫瘤分化亞組分析結果顯示，腫瘤高分化病人未能從術后化療中獲益(P>0.05)；而腫瘤中低分化/未分化病人中，化療組3年存活率與中位生存時間均高于單純手術組，分析結果顯示差異有統計學意義(均P<0.05)，見表5。

表5 PSM后腫瘤不同分化程度DCC病人術后化療對生存預后的影響

淋巴結轉移亞組，淋巴結轉移的DCC病人中，術后化療組 3年存活率與中位生存時間顯著高于單純手術組(P<0.05)，提示淋巴結轉移病人可以從術后輔助化療中獲益；而淋巴結轉移陰性病人未能從術后化療中獲益(P>0.05)，見表6。

表6 PSM后是否淋巴結轉移的DCC病人術后化療對生存預后的影響

討論

DCC是一種高度惡性的消化道腫瘤。盡管采取積極的手術治療，遠期預后仍不理想。多項研究表明，膽管癌病人術后輔助治療有利于延長遠期生存期。但遠端膽管癌術后輔助化療的療效仍有待進一步證實。本研究基于SEER數據庫中455例DCC病人的臨床資料，使用PSM，證實了DCC切除術后術后輔助化療的臨床療效。

DCC術后病人的預后與多種因素有關。一項Meta分析結果顯示，神經周圍浸潤、淋巴結轉移、R0切除和腫瘤分化程度是病人5年生存率的重要預后因素，術后輔助化療不能改善預后[3]。Sahara等[4]報道，DCC根治性切除術后早期復發與R1切除、淋巴血管受累、中性細胞淋巴細胞比值、總膽紅素峰值等相關。在本項研究中，TNM分期、N分期與術后輔助化療與DCC根治術后病人的預后顯著相關，輔助化療是影響預后的獨立危險因素。

吉西他濱、氟尿嘧啶類和鉑類藥物是膽道腫瘤的重要化療藥物。目前，尚無前瞻性隨機對照研究評估術后輔助化療在DCC中的作用。現有的相關臨床研究主要是單中心、小樣本病例的回顧性研究，且大部分研究對象并未針對DCC病人。美國約翰霍普金斯醫學中心和韓國首爾國立大學醫院研究報道了DCC術后接受輔助放化療是一種有效且可耐受的治療策略[5-6]。Kim等[7]研究發現，根治術后輔助化療或放化療可以明顯改善DCC病人的總生存期(OS)。Takahashi等[8]報道，DCC術后化療病人和單純手術病人的中位OS分別為1 171天、849天，盡管差異無統計學意義，但術后輔助化療可以改善預后。DCC術后輔助化療的療效仍存在爭議。一項PSM的隊列研究發現，術后放化療可以改善肝門部膽管癌病人的中位OS，且具有高危風險特征(T3/T4期、淋巴結轉移、淋巴血管侵犯和中/低分化腫瘤)的人群往往更加受益。但DCC病人的中位OS沒有得到改善[9]。Wang等[10]和Ethun等[11]也得到了相似結論，術后輔助化療可提高胰腺癌、肝內和肝門部膽管癌病人的遠期生存期，但DCC病人無法從中獲益。最近法國一項多中心、PSM的隊列研究結果顯示，術后輔助化療并不能明顯改善DCC病人的OS[12]。上述研究療效的差異可能與研究對象選擇不同和缺乏標準的化療方案有關。本研究采用傾向評分匹配分析研究發現，術后化療組中位生存期較單純手術組長7個月，術后輔助化療能夠顯著改善DCC病人預后。進一步亞組分析現實，Ⅱ期、中低/未分化腫瘤及淋巴結陽性的DCC病人可以從術后輔助化療中獲得生存收益。

本研究基于SEER數據庫，通過PSM證實了DCC術后輔助化療的臨床療效，并通過亞組分析篩選出輔助化療的潛在受益人群，有利于腫瘤個體化治療并減少醫療資源的浪費。本研究仍存在以下不足：首先，SEER數據庫缺少化療的具體方案，可能會對本研究的準確性造成影響；其次，納入人群主要來自美洲，本研究結果不能完全說明我國DCC病人的輔助化療的受益情況。因此，本研究的結果需要在臨床應用前還需要進一步通過多中心前瞻性隨機對照試驗進行驗證。