肝動脈化療栓塞聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌有效性和安全性Meta分析

羅朝霞 夏輝 龔昭 姚磊

在全球范圍內，原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma,PHC)是一種較常見的惡性腫瘤，我國肝癌的發(fā)病率位居惡性腫瘤的第5位，死亡人數(shù)位居第2位[1]。原發(fā)性肝癌起病隱匿，大多數(shù)病人初診時已屬于中晚期，錯過了手術切除治療的最佳時機。目前，國內外指南推薦的肝癌姑息治療和轉化治療的方法之一是肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)聯(lián)合靶向藥物治療[2]。本研究對臨床上使用TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)進行安全性和有效性的系統(tǒng)評價。

資料與方法

一、文獻檢索策略

1.通過計算機檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國臨床試驗注冊中心、ClinicalTrials.gov，收集從2015年1月1日～2021年7月25日關于TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌的隨機對照研究。無語種限制。采用的檢索方式是主題詞和自由詞相結合同時進行，主要檢索詞為：肝癌、肝細胞癌、肝腫瘤、肝動脈化療栓塞、阿帕替尼、艾坦；Liver Neoplasms、Hepatic Carcinoma、liver cancer、transcatheter arterial chemoembolization、TACE、apatinib。

2.納入和排除標準：(1)研究類型：納入的研究是隨機對照試驗。(2) 研究對象：經影像學(超聲、CT、磁共振)或病理穿刺確診為中晚期肝癌；KPS評分≥60分，預計生存時間>3個月；既往無手術史或局部治療史。(3)治療措施：聯(lián)合組采用TACE聯(lián)合阿帕替尼治療，阿帕替尼的起始劑量及時間不限；非聯(lián)合組采用TACE治療；兩組TACE的治療次數(shù)不限。(4)結局指標 ：主要結局指標為客觀緩解率(ORR)：根據(jù)mRECIST評估腫瘤反應的標準：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(SD)、進展(PD)；ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。次要結局指標為半年生存率，1年生存率，2年生存率，不良反應。(5)排除標準：干預措施不是阿帕替尼聯(lián)合TACE與TACE的對比，或存在其他干預措施；非隨機對照研究；結局指標不符合限定；重復文獻或數(shù)據(jù)、個案報道、文獻綜述、動物實驗、護理文獻、會議摘要、數(shù)據(jù)不完整。

二、方法

文獻的檢索、篩選、閱讀和提取資料均由兩名研究者獨立進行，若遇分歧，進行討論或者由第三方研究者給出意見。資料提取的主要內容包括：研究者的信息、各項研究研究對象的一般資料(如年齡、性別、腫瘤的初始直徑等)、具體干預措施以及相關觀察指標等。

利用Cochrane風險偏倚評估工具對納入的研究進行質量評價：(1)隨機分配方法；(2)分配方案隱蔽：是否嚴格執(zhí)行了隨機數(shù)字的結果；(3)是否采用盲法(受試者、研究者、評估者)；(4)結果數(shù)據(jù)是否完整；(5)是否選擇性報告結果；(6)其他偏倚來源。針對所有納入研究對以上6項做出“低風險”、“高風險”、“不清楚”的評價。

三、統(tǒng)計學分析

結果

1.文獻檢索結果:通過檢索數(shù)據(jù)庫，獲得初始文獻152篇，排除重復文獻71篇，閱讀題目、摘要、全文后最終納入20篇文獻。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.文獻基本特征和質量評價:最終納入的20篇文獻都是隨機對照研究[3-22]，共1 373例病人，實驗組687例，對照組686例，20項研究的基本特征見圖2，資料均具有一致性，存在可比性。其中有8篇文獻明確指出分組方法是隨機數(shù)字表法，1篇隨機抽簽。另外11篇未明確指出隨機分配方案；1篇文獻明確指出實行雙盲；其余文獻未明確指出盲法；1篇文獻中實驗組有2例退組。采用RevMan 5.3軟件進行質量評價。

圖2 納入文獻的基本情況

3.Meta分析結果:(1)兩種治療方法的ORR比較:共納入20個研究[3-22]，選擇固定效應模型進行Meta分析，20個研究匯總的RR值為1.77，95%置信區(qū)間為1.56～2.00，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖3。(2)兩種治療方法的生存率比較:關于6個月生存率，納入4個研究[5,7,12,17]，經過異質性檢驗，選擇固定效應模型進行Meta分析，6個月生存率差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.09，95%CI 0.95-1.25，P>0.05)。關于1年生存率，共納入5個研究[5,12,18,20-21]，經過異質性檢驗，選擇固定效應模型進行Meta分析，與非聯(lián)合組比較，聯(lián)合組的1年生存率有明顯提高(RR=1.36，95%CI 1.14～1.62，P<0.05)。 2年生存率共納入3個研究[5,18,20]，經過異質性檢驗，選擇固定效應模型進行Meta分析，非聯(lián)合組相比較，聯(lián)合組的2年生存率有明顯提高(RR=1.47，95%CI 1.11～1.96，P<0.05)。(3)兩種治療方法不良反應比較:將治療方法的不良反應類型經異質性檢驗，選擇固定效應模型進行Meta分析，結果表明，聯(lián)合組的發(fā)熱(RR=0.86，95%CI 0.73～1.00，P=0.05)、腹痛(RR=0.74，95%CI 0.57～0.97，P<0.05)、骨髓抑制(RR=0.66，95%CI 0.45～0.99，P<0.05)低于非聯(lián)合組，聯(lián)合組的腹瀉(RR=1.68，95%CI 1.04～02.07，P<0.05)、高血壓(RR=5.79，95%CI 3.08～10.88，P<0.05)、蛋白尿(RR=14.69，95%CI 5.45～39.63，P<0.05)、手足綜合征(RR=16.59，95%CI 6.55～41.74，P<0.05)發(fā)生率顯著高于非聯(lián)合組。聯(lián)合組的惡心、嘔吐則與對照非聯(lián)合組無明顯差異(RR=0.79，95%CI 0.62～1.02，P>0.05)。(4)發(fā)表偏倚檢驗:通過繪制漏斗圖對ORR這一結局指標進行發(fā)表偏倚檢驗。兩組的ORR均位于95%CI中，散點分布不均勻對稱，提示存在發(fā)表偏倚可能。圖4。

圖3 兩組ORR的Meta分析

圖4 兩組ORR漏斗圖

討論

原發(fā)性肝癌是全球范圍內發(fā)病率和致死率較高的惡行腫瘤之一。早期肝癌最佳的治療方案是手術治療，但約70%的病人確診時已是中晚期肝癌，錯失了治療時機，預后不佳[23]。近年來，TACE的興起和發(fā)展使得肝癌治療的ORR不斷增高，在中晚期肝癌病人中，這一比例高達11.9%[23-24]。肝的雙重血供特性，使TACE遠期療效并不理想，同時，TACE還可能通過促進殘留癌組織誘導產生促血管生成分子。因此，越來越多的臨床醫(yī)生選擇TACE聯(lián)合抗血管生成的絡氨酸激酶抑制劑藥物。阿帕替尼聯(lián)合TACE治療作為當下臨床工作中廣泛應用的方案之一，其安全性和有效性尚無確切定論。本文運用Meta分析收集相關文獻，旨在探索評價TACE聯(lián)合阿帕替尼治療肝癌的安全性與有效性,結果表明，對于原發(fā)性中晚期肝癌病人，TACE聯(lián)合阿帕替尼較單純的TACE治療可明顯提高病人的ORR、1年生存率與2年生存率，可減少病人骨髓抑制的發(fā)生率；但會在一定程度內增加高血壓、蛋白尿、手足綜合征等不良反應的發(fā)生率，不良反應能耐受且均可通過調整藥物劑量或使用藥物對癥處理便得以緩解。

TACE和阿帕替尼連用可以減少病人骨髓抑制可能的原因分析如下：阿帕替尼的劑量、TACE中化療藥物及劑量使用不同對骨隨抑制程度不同，但肝臟為實質性臟器在介人術后壞死組織較多，大量壞死組織吸收人血，與血液感染均能刺激骨髓造血功能增強，刺激造血的過程與化療藥所致的骨髓抑制作用同時存在，白細胞并不明顯降低，反而有一定的升高，表現(xiàn)為骨髓抑制減少；其結果及機制有待進一步臨床試驗的驗證。

本研究納入文獻同質性良好，但仍具有以下局限性：(1)納入的研究大部分沒有提及具體的隨機分配方法、盲法、配隱藏情況等;(2)阿帕替尼的給藥劑量、給藥時間、給藥周期不統(tǒng)一；TACE中使用的材料和藥品也不盡相同，TACE的應用次數(shù)沒有提及；(3)漏斗圖提示有可能存在發(fā)表偏倚；(4)所納入研究的樣本量不大。未來我們仍需要進行大樣本、多中心的臨床實驗及長期的隨訪研究進一步來證實，對藥品使用劑量及時間給出最合適的規(guī)范的同時探討TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌的有效性及安全性，以便為臨床治療提供更有力的指導。