信迪利單抗致中毒性表皮壞死松解癥1例

單彬，呂雅蕾，侯娟，霍麗曼，賈晨虹，梁平

(河北醫科大學第四醫院1.藥學部；2.腫瘤內科，石家莊 050011；3.河北省兒童醫院藥學部，石家莊 050011)

程序性細胞死亡蛋白 1(programmed cell death protein 1，PD-1)是一種表達于T、B、NK細胞的跨膜蛋白，也是一種重要的免疫檢查點(immune checkpoint)。阻斷PD1與程序性死亡受體配體-1/2(programmed death ligand-1/2，PD-L1/ PD-L2)的結合，可重啟T細胞的免疫反應，阻斷腫瘤細胞的逃逸通路[1]。重啟免疫反應會發生免疫相關不良反應(immune-related adverse events，irAEs)，皮膚相關免疫不良反應屬于常見的irAEs。筆者對1例非小細胞肺癌老年患者應用信迪利單抗后出現中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)進行分析，以期為臨床用藥安全提供參考。

1 病例資料

患者，男，72歲。2019年8月5日以“左肺癌肝轉移不除外”收入院。入院后胸腹增強CT示：左肺下葉脊柱旁軟組織腫物，符合肺癌表現；肝臟多發低密度影，考慮轉移；左側腎上腺結節，考慮轉移。頭顱MRI示：顱內多發轉移瘤。肺穿刺病理示：非小細胞肺癌。免疫組化示：AE1/AE3(+)，CK5/6(+/-)，P40(-)，P63(-)，Ki67(陽性細胞數40%)，TTF-1(-)，Syn(-)，CgA(-)，ALKNegative(-)，ALK(VENTANA D5F3)(-)，PD-L1(DAKO 22C3)(2%陽性)，PD-L1(VENTANA SP263)(2%陽性)，低分化癌，免疫組化表達無特異性，根據形態學改變，傾向低分化鱗狀細胞癌。基因檢測：未發現EGFR(如L858R、19外顯子缺失和T790M)、ALK、ROS1、BRAF、MET以及RET等基因出現有臨床意義的、或與靶向治療藥物敏感性明確相關的突變。臨床診斷：左肺下葉低分化鱗狀細胞癌Ⅳ期。給予信迪利單抗注射液(信達生物制藥，批號：DP2010009，規格10 mL：100 mg)200 mg，靜脈滴注，qd(2019年8月28日)；紫杉醇脂質體270 mg，靜脈滴注，qd(2019年8月29日)；卡鉑注射液0.6 g，靜脈滴注，qd(2019年8月30日)；化療過程順利，2019年8月31日出院。

2019年9月21日患者主因周身皮疹伴瘙癢1周，加重4 d入院。入院體檢：體溫36.6 ℃，PS評分：1分，皮膚科體檢：面部、軀干、四肢大片彌漫性暗紅色斑片，其上泛發松弛型水泡、大皰，局部可見多數糜爛面；雙眼周、口唇黏膜、外生殖器、陰囊、肛周可見大小不等紅色糜爛面、血痂、較多淡黃色滲液。大皰面積>30%。Stevens-Johnson綜合征( Stevens-Johnson synfrome，SJS)和TEN評分系統(scoring system for SJS/TEN，SCORTEN)[2]評分：3分，皮膚受累屬于重癥。診斷為TEN型藥疹，臨床考慮為信迪利單抗相關免疫不良反應。給予甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液80 mg，靜脈滴注，qd(第1～11天)；甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液60 mg，靜脈滴注，醋酸潑尼松片5 mg，po，qd(第12～14天)；甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液40 mg，靜脈滴注+醋酸潑尼松片10 mg，po，qd(第15～17天)；甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液40 mg，靜脈滴注，qd(第18～23天)；醋酸潑尼松片40 mg，po，qd(第24～25天)；輔以補鉀、保護胃黏膜等藥物；糜爛面換藥，黏膜部位護理，間斷輸注血漿200 mL，靜脈滴注，qd(第9～10天)清除體內有害物質及炎癥因子；輸注人血白蛋白10 g，靜脈滴注，qd(第3天、第11天，第19～21天)，20 g(第4～8天，靜脈滴注，qd)補充蛋白質提高免疫力。患者皮損逐漸好轉，2019年10月15日頭面部、軀干、四肢大部分結痂脫落，外生殖器原有糜爛面完全愈合，無新發皮損。2019年10月16日出院。

2 討論

2.1藥品不良反應關聯性評價 SJS和TEN屬于嚴重的皮膚黏膜反應[3]。對于SJS/TEN患者，識別致病藥物至關重要。根據針對SJS或TEN所設計的致敏藥物評估流程圖[4]，評估可疑藥物和 SJS(或 TEN)之間的因果關系，信迪利單抗評分4分(很可能)；紫杉醇脂質體和卡鉑評分均為0分(不太可能)。根據我國國家藥品監督管理局推薦的不良反應因果關系評價原則，進行定性分析：①使用信迪利單抗后24 d后出現TEN，說明書中指出免疫相關皮膚不良反應發生中位時間為0.8個月(范圍：0.1～16.5 個月)，時間有相關性。②TEN屬于信迪利單抗說明書中免疫相關性皮膚不良反應范疇。根據說明書，TEN并非紫杉醇與卡鉑的已知不良反應，筆者也未查到兩藥導致TEN的任何文獻報道。③停藥并治療后TEN好轉。④未再使用信迪利單抗。⑤可排除合并用藥的影響，不能排除疾病進展的影響。綜合評價信迪利單抗為“很可能”，紫杉醇脂質體和卡鉑只符合“時間相關性”和“停藥并治療后好轉”，評價為“可能”。

2.2導致TEN的發生機制 免疫系統和腫瘤的斗爭經歷免疫清除、平衡、逃逸三個階段。腫瘤細胞通過過度表達PD-L1/ PD-L2等分子，與T細胞表面的PD-1結合，使T細胞失活，從而實現腫瘤逃逸。信迪利單抗是全人源化 IgG4單克隆抗體，特異性結合PD-1，阻斷其與PD-L1/PD-L2的結合，T細胞抑制被解除，進而殺滅腫瘤細胞[5]。

2.3PD-1抑制劑的用藥安全

2.3.1本例超適應證應用信迪利單抗是否合理 藥品說明書是抗腫瘤藥物臨床應用的法定依據，非小細胞鱗狀細胞癌并不是信迪利單抗的適應證。臨床藥師查閱大量文獻，Ⅲ期臨床試驗肯定了信迪利單抗聯合吉西他濱/鉑類一線治療晚期鱗狀非小細胞肺癌的療效和安全性[14]。患者在選取化療方案之前進行基因檢測，檢測未發現有臨床意義的、或與靶向治療藥物敏感性明確相關的突變。NCCN“非小細胞肺癌臨床實踐指南”[15]指出EGFR/ALK/ROS1/BRAF檢測陰性NSCLC患者可結合PD-L1表達結果選擇行PD-1/PD-L1抗體治療或行化療，該患者PD-L1表達陽性2%，可選信迪利單抗，本次給藥用法用量合理。

2.3.2本例選擇信迪利單抗的經濟學評價 2019年11月信迪利單抗成為唯一列入醫保目錄的PD-1單抗，根據文獻中對PD-1抑制劑的經濟學評價[16]，信迪利單抗的月花費和年花費最低。根據目前循證證據、患者意愿及藥物的經濟學選擇信迪利單抗。

2.3.3應用PD-1抑制劑出現不良反應的處理 本次案例匯報的信迪利單抗導致非小細胞肺癌患者出現TEN在國內屬于首次個案報道，2018年美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)聯合NCCN發布了“免疫治療相關毒性的管理指南”[17]，指南中指出：如果出現三級毒性反應，應當停止治療，出現四級毒性反應，一般意味著永久停止治療。目前報道的7例[10-11，18-22]PD1抑制劑導致TEN后，6例停用PD1抑制劑，只有1例[20]在TEN痊愈6個月后再次應用了帕博利珠單抗，給藥過程順利。本例患者出現的TEN根據2017美國常見不良反應術語評定標準(CTCAE 5.0)[23]屬于4級，臨床藥師建議立即停藥，該患者未再應用信迪利單抗。

在常規診療過程中，如果免疫檢查點抑制劑在臨床應用中需要外推適應證，且尚未獲得國家監管部門的批準，那么臨床藥師在實際的藥物治療管理過程中，須嚴格遵照循證證據，加強用藥監護，及時發現和處理藥源性相關疾病。在對腫瘤慢病化管理進行探索與實踐的過程中，為患者安全用藥保駕護航。