復方中藥聯(lián)合化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性研究

張小敏， 朱文卓， 胡瀟， 陳姍姍， 朱玲玲，4

（1.廣州中醫(yī)藥大學金沙洲醫(yī)院，廣東廣州 510168；2.中國人民解放軍第921醫(yī)院，湖南長沙 548500；3.南方醫(yī)科大學中醫(yī)藥學院，廣東廣州 510515；4.南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院中醫(yī)科，廣東廣州 510515）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種臨床常見的克隆性漿細胞異常增殖的惡性腫瘤，據(jù)流行病學調(diào)查顯示其發(fā)病率約占血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率的15%[1]，并且好發(fā)于中老年人。多發(fā)性骨髓瘤主要臨床表現(xiàn)為貧血、感染、骨痛、高鈣血癥和腎臟損傷等，目前臨床上主要采用化療進行治療，隨著硼替佐米、沙利度胺、來那度胺等新藥的應用，其臨床療效明顯改善。然而，化療后多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)的一系列毒副反應，如周圍神經(jīng)病變、骨髓抑制、胃腸道反應、靜脈血栓等，降低了患者對化療的耐受性，影響了化療方案的順利進行。故采取有效的方案預防或減輕患者化療后不良反應，對提高患者的生活質(zhì)量具有重要的臨床意義。現(xiàn)代藥理研究證實，補腎活血中藥具有促進骨髓造血功能恢復、預防靜脈血栓及促進骨質(zhì)形成等作用。基于此，本課題組通過對近年來收治的部分多發(fā)性骨髓瘤患者采用獨活寄生湯合復原活血湯加減聯(lián)合化療方案治療，并觀察腫瘤負荷相關指標和骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變等不良反應的發(fā)生情況，以期為復方中藥聯(lián)合化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的增效減毒作用提供臨床依據(jù)，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2012年1月至2018年12月在南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院中醫(yī)科接受治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，共46例。采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各23例。

1.2 診斷和分期標準多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準參照科學出版社出版的《血液病診斷及療效標準》[2]中的相關標準。①骨髓克隆性漿細胞≥10%或活組織檢查證實為漿細胞瘤，同時伴有以下一種或多種情況：貧血、腎功能不全、骨病變和高鈣血癥；②骨髓克隆性漿細胞≥60%，受累/非受累血清游離輕鏈比≥100，核磁共振成像（MRI）檢查發(fā)現(xiàn)超過1處5 mm以上的局灶性骨質(zhì)破壞。采用國際分期體系（ISS），以血清β2微球蛋白和血清白蛋白為基礎，將多發(fā)性骨髓瘤患者分為3期。Ⅰ期：β2微球蛋白＜3.5 mg/L和血清白蛋白≥35 g/L；Ⅱ期：介于Ⅰ、Ⅲ期之間；Ⅲ期：β2微球蛋白≥5.5 mg/L。

1.3 納入標準具備下列3項者：①符合上述多發(fā)性骨髓瘤診斷標準，并且經(jīng)血象、骨髓涂片、血清免疫固定電泳、X線攝片檢查，部分病例經(jīng)骨髓活檢確診；②未在其他醫(yī)院接受化療；③自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準具備下列任意1項者：①在其他醫(yī)院接受化療的患者；②預計生存期少于3個月的患者；③同步進行放化療或自體骨髓移植的患者；④化療以外的其他原因如漿細胞腫瘤壓迫、營養(yǎng)障礙、感染、糖尿病等引起的周圍神經(jīng)病變的患者。

1.5 剔除標準具備下列任意1項者：①病歷資料有缺失或錯誤的患者；②化療中斷或死亡的患者；③依從性差，未按規(guī)定進行治療，或自行加用其他治療措施的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 給予硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松（VCD）+T方案/VAD+T方案化療。（1）VCD+T方案化療。①硼替佐米（萬珂，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字J20171067），劑量為1.3 mg/m2，于療程第1、4、8、11天（d1、d4、d8、d11）皮下注射；②注射用環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20023036），劑量為0.4 g，于d1、d4、d8、d11靜脈滴注；③地塞米松（裕松源藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H41024316），劑量為40 mg，于d1、d4、d8、d11靜脈滴注；④沙利度胺（常州制藥廠有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H32026129），每晚100 mg，維持口服。（2）長春新堿+阿霉素+地塞米松（VAD）+T方案化療。①長春新堿（輔仁藥業(yè)集團熙德隆腫瘤藥品有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20068151），劑量為0.5 mg，于療程第1～4天（d1～d4）靜脈滴注；②多柔比星（阿霉素）脂質(zhì)體（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20113320），劑量為20mg/m2，于d1靜脈滴注；③地塞米松40 mg，于d1～d4靜脈滴注；④沙利度胺，每晚100 mg，維持口服。

1.6.2 治療組 在采用VCD+T方案/VAD+T方案化療的基礎上，給予獨活寄生湯合復原活血湯加減治療。①VCD+T方案/VAD+T方案化療的用法同對照組。②中藥治療。方藥組成：獨活10 g、桑寄生15 g、杜仲10 g、牛膝15 g、骨碎補10 g、川芎10 g、當歸10 g、黨參20 g、茯苓20 g、白芍15 g、熟地黃20 g、鱉甲20 g、丹參15 g、桃仁10 g、紅花10 g、甘草10 g等。具體根據(jù)患者病情加減。上述中藥均由南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院中藥房提供。每日1劑，常規(guī)煎取300 mL，分2次溫服。

1.6.3 療程 2組患者均以4周為1個療程，連續(xù)觀察4個療程。

1.7 觀察指標在治療4個療程后，觀察2組患者骨髓異常漿細胞比例和血清M蛋白、β2微球蛋白、血鈣水平變化情況，以及各度骨髓抑制、胃腸道反應、靜脈血栓和各級周圍神經(jīng)病變發(fā)生情況。其中，骨髓抑制程度評價標準按世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物毒副反應分度標準[3]確定：外周血白細胞（WBC）計數(shù)在3.0×109～3.9×109/L為Ⅰ度骨髓抑制；2.0×109～2.9×109/L為Ⅱ度骨髓抑制；1.0×109～1.9×109/L為Ⅲ度骨髓抑制；小于1.0×109為Ⅳ度骨髓抑制。周圍神經(jīng)毒性評價標準參照美國國立癌癥研究所（NCI）的毒性分級標準評價[4]：Ⅰ度：深反射消失或感覺異常（包括麻刺感），不影響功能；Ⅱ度：客觀感覺喪失或感覺異常（包括麻刺感）并影響功能，但不影響日常生活；Ⅲ度：感覺喪失或感覺異常，影響日常生活；Ⅳ度：持續(xù)感覺喪失，并影響功能。

1.8 統(tǒng)計方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；等級資料組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗。均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.12組患者基線資料比較對照組23例患者中，男14例，女9例；平均年齡（55.48±1.76）歲；免疫球蛋白類型：IgG型15例，IgA型7例，IgM型1例；ISS分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期11例，Ⅲ期10例。治療組23例患者中，男12例，女11例；平均年齡（55.25±1.59）歲；免疫球蛋白類型：IgG型13例，IgA型9例，IgM型1例；ISS分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期12例，Ⅲ期9例。2組患者的性別、年齡、免疫球蛋白類型、ISS分期等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.22組患者治療前后腫瘤負荷相關指標比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的骨髓異常漿細胞比例和血清M蛋白、β2微球蛋白、血鈣水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。在治療4個療程后，2組患者的骨髓異常漿細胞比例和血清M蛋白、β2微球蛋白、血鈣水平均較治療前下降（P＜0.05），且治療組對骨髓異常漿細胞比例和血清M蛋白、β2微球蛋白水平的下降作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組多發(fā)性骨髓瘤患者治療前后腫瘤負荷相關指標比較Table 1 Comparison of tumor load related indexes between the two groups of patients with multiple myeloma before and after treatment （±s）

表1 2組多發(fā)性骨髓瘤患者治療前后腫瘤負荷相關指標比較Table 1 Comparison of tumor load related indexes between the two groups of patients with multiple myeloma before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.32組患者骨髓抑制程度比較表2結(jié)果顯示：在治療4個療程后，治療組的骨髓抑制發(fā)生率為65.22（15/23），對照組為86.96%（20/23），2組患者的骨髓抑制均主要發(fā)生在Ⅰ～Ⅱ度，組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 2組多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓抑制程度比較Table 2 Comparison of myelosuppression grading between the two groups of patients with multiple myeloma [例（%）]

2.42組患者胃腸道反應發(fā)生情況比較表3結(jié)果顯示：在治療4個療程后，對照組患者的胃腸道反應發(fā)生率為86.96%（20/23），明顯高于治療組的43.48%（10/23），組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組多發(fā)性骨髓瘤患者胃腸道反應發(fā)生情況比較Table 3 Comparison of the occurrence of gastrointestinal reactions between the two groups of patients with multiple myeloma [例（%）]

2.52組患者周圍神經(jīng)病變分級情況比較表4結(jié)果顯示：在治療4個療程后，對照組患者的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為73.91%（17/23），明顯高于治療組的39.13%（9/23），且治療組的周圍神經(jīng)病變主要發(fā)生在Ⅰ級，而對照組的周圍神經(jīng)病變主要發(fā)生在Ⅰ～Ⅱ級，組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 2組多發(fā)性骨髓瘤患者周圍神經(jīng)病變分級情況比較Table 4 Comparison of peripheral neuropathy grading between the two groups of patients with multiple myeloma [例（%）]

2.62組患者血栓發(fā)生情況比較在治療4個療程后，治療組有1例患者發(fā)生靜脈血栓，血栓發(fā)生率為4.3%；對照組有2例患者發(fā)生靜脈血栓，血栓發(fā)生率為8.7%，組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

隨著對多發(fā)性骨髓瘤治療方面研究的不斷深入，尤其是新藥蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑的使用，使得多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床療效明顯改善，但近年來逐漸有研究[5]報道，硼替佐米、來那度胺等藥物會增加周圍神經(jīng)病變、血液學毒性和靜脈血栓等不良反應的發(fā)生。硼替佐米作為一種可逆性蛋白酶體抑制劑，通過影響細胞增殖和血管生成，促進腫瘤細胞凋亡，在臨床治療上取得了良好的療效，但其誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變、骨髓抑制等不良反應又降低了患者對化療的耐受性[6-8]。沙利度胺、來那度胺等作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，可誘導多發(fā)性骨髓瘤細胞凋亡，但也有研究[9]表明，當兩藥與化療藥物聯(lián)用時會增加靜脈血栓的發(fā)生。臨床上采用化療方案治療后，患者出現(xiàn)的骨髓抑制、感染和胃腸道反應等，可明顯降低其生活質(zhì)量。因此，尋找有效的方案預防或減輕患者化療后不良反應具有重要的臨床價值。

中醫(yī)理論認為，多發(fā)性骨髓瘤屬于“骨痹”“骨蝕”“虛勞”等范疇，由于患者先天稟賦不足或后天失養(yǎng)，肝腎虧虛，邪毒侵襲機體，導致氣血運行不暢，痰瘀內(nèi)生；痰瘀邪毒互相搏結(jié)，經(jīng)絡瘀阻，骨骼失于濡養(yǎng)而發(fā)為本病[10]。本課題組認為，多發(fā)性骨髓瘤的基本病機為腎虛血瘀，而化療作為一種邪毒，可傷伐正氣、損傷脾胃，進一步加重患者脾腎虧虛、絡脈瘀阻，故采用獨活寄生湯合復原活血湯以補益肝腎、活血化瘀、除痹止痛。獨活寄生湯出自《備急千金要方》，其功效為祛風濕、補肝腎、益氣血、止痹痛；復元活血湯始載于《醫(yī)學發(fā)明》，具有活血化瘀、行氣通絡功效。合方中獨活祛風散寒、止痹痛；骨碎補、杜仲、熟地黃、桑寄生、牛膝補益肝腎，強筋壯骨；當歸、川芎、白芍養(yǎng)血活血；茯苓、黨參、甘草健脾益氣，培補氣血之源；丹參、當歸、川芎、桃仁、紅花和鱉甲活血化瘀、散結(jié)通絡。諸藥合用，隨證加減，共奏補益肝腎、益氣養(yǎng)血、活血祛瘀之功效。多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病機制涉及巨噬細胞炎性蛋白（MIP）的異常升高，MIP可激活破骨細胞，導致溶骨破壞[11-12]。有學者通過藥理學研究發(fā)現(xiàn)，補腎活血中藥大多具有促進骨髓造血功能恢復、升高外周血象的作用[13]，并且能通過促進成骨細胞增殖、分化以及抑制炎癥因子參與介導骨質(zhì)形成[14]，還能預防下肢深靜脈血栓的形成[15-17]。提示獨活寄生湯合復原活血湯加減可能具有改善多發(fā)性骨髓瘤患者的化療后骨髓抑制、骨痛癥狀以及預防靜脈血栓形成的作用。可能由于本研究樣本數(shù)量有限，治療組在改善多發(fā)性骨髓瘤患者的化療后骨髓抑制及預防靜脈血栓方面具有一定效果，但與單純化療的對照組相比，尚未見顯著性差異（P＞0.05）。然而，中藥復方聯(lián)合化療方案可有效降低多發(fā)性骨髓瘤患者的腫瘤負荷，并能減輕化療后周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，具有較好的療效和安全性。

綜上所述，中藥復方聯(lián)合化療方案可有效減輕多發(fā)性骨髓瘤患者的腫瘤負荷及周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，從而提高患者對化療的耐受性和生活質(zhì)量，具有較好的療效和安全性，可為多發(fā)性骨髓瘤的臨床治療提供新的思路。但本研究也存在一定的不足之處，如樣本數(shù)量有限以及未開展藥理學和分子生物學方面的相關機制研究，因此，在后續(xù)的研究中，我們將增大樣本量，并通過藥理學及分子生物學實驗等以探討其相關作用機制。