中醫藥治療原發性骨質疏松的用藥規律

裘越 喻嶸 熊韜 武文潔

1.湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410021 2.寧夏醫科大學，寧夏 銀川 750004 3.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是現代社會中常見的全身性骨科疾病，其特點是骨量減少，骨微結構惡化以及骨折風險增加。OP發病與家族遺傳、服用類固醇藥物和過度減肥有關。其主要風險因素包括患者身體體質差、過度飲酒、抽煙、鈣和維生素D攝入不足等[1]。OP目前的診斷主要基于DXA骨密度測量結果[2]。干預方案主要以阻力運動、鈣劑和維生素D的補充以及選擇性雌激素受體調節劑非甾體類藥物(如雷洛昔芬)為主[3]。OP發病初期無特殊相關癥狀，患者和醫療工作者很少予以重視，導致中晚期及預后較差[4]，中醫臨床上主要以改善患者癥狀、延緩骨量減少、提高生活質量為目的辨證用藥[5]。本文為探求中醫藥治療OP的常規用藥規律，運用古今醫案云平臺對原發性骨質疏松癥的病位、中藥組方展開分析和討論。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國知識資源總庫(CNKI)從2000年1月1日至2020年9月30日所有原發性骨質疏松癥相關的文獻。檢索式：“骨質疏松”或“骨痿”或“骨痹”and“中藥”或“中醫”。

1.2 納入標準

(1)含有完整中藥復方。(2)臨床觀察類>50例。(3)研究對象為符合原發性骨質疏松診斷標準并且確診的患者：參照原發性骨質疏松癥診斷標準[6]，①骨密度檢測呈陽性，即骨密度值≤-2.5SD為骨質疏松癥；②全身疼痛，多以腰酸背痛為主，逐漸加重，輕微外傷可致骨折；③脊椎常有后突畸形；④骨質普遍稀疏，以脊椎、骨盆、股骨上端明顯，脊柱改變最為特殊，椎體可出現魚尾樣雙凹形，椎間隙增寬，有Schmorl結節，胸椎呈楔形變，受累椎體多發、散在。(4)研究類型為原發性骨質疏松的專家經驗、臨床研究。(5)重復發表的文獻只取1篇。

1.3 排除標準

排除相關動物實驗、機制探討類、會議論文、綜述類文獻；繼發性骨質疏松癥，或合并其他并發癥的文獻；使用或者合并中醫外法以及用藥不明確的文獻。

1.4 中藥名稱規范化處理

參照《中藥學》中相關中藥術語，對中藥的別名、俗稱等進行規范化處理。

1.5 數據錄入與分析

將收集的數據錄入古今醫案云平臺(V1.4.2)錄入完成后相互核對，反復修正數據庫，直至確定無誤后對病位進行頻數分析，對中藥進行頻次分析、四氣五味、歸經分析，關聯規則分析，復雜網絡分析以及聚類分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢出文獻480篇，排除214篇，最終納入266篇。

2.2 病位分布

統計得出OP病位共5種，按頻數由高到低排列依次為腎、脾、肝、肺、心(見表1)。病位組合以腎獨發為常見，其次為脾腎同病、肝腎同病(見表2)。

表1 病位分布情況Table 1 The distribution of the disease location

表2 病位組合Table 2 The combination of disease locations

2.3 中藥頻數分析

統計得出頻數大于35的中藥共20種，其中熟地黃為首位(49.62%)，其次分別為淫羊藿(48.12%)、續斷(43.61%)。見表3。

表3 中藥頻數分布情況Table 3 Distribution of the frequency of Chinese medicine

2.4 中藥屬性分析

2.4.1中藥藥性統計：統計得出用藥以溫性為首位(36.64%)，其次分別為微溫、平。見圖1。

圖1 中藥藥性圖Fig.1 Map of the distribution of Chinese medicine

2.4.2中藥五味統計：統計得出用藥以甘味為首位(58.03%)，其次分別為苦(40.70%)、辛(40.24%)。見圖2。

圖2 中藥五味分布Fig.2 The distribution of five-flavor Chinese medicine

2.4.3中藥歸經統計：統計得出肝膽經的藥物為首位(58.28%)，其次分別為腎經(56.68%)、脾胃經(27.22%)。見圖3。

圖3 中藥歸經分布Fig.3 Meridian distribution of Chinese medicine

2.5 中藥聚類分析

對266首處方中頻次前20位高頻藥物進行歐幾里得、最長距離類分析，結果見圖4。以距離>10為界，可將上述中藥分為 6組，C201：熟地黃；C202：續斷、骨碎補、補骨脂；C203：淫羊藿、黃芪、丹參；C204：當歸；C205：牛膝、菟絲子、肉蓯蓉、枸杞、鹿角膠、龜甲；C206：山藥、山茱萸、白芍、甘草、茯苓、白術。

圖4 前20味中藥聚類分布Fig.4 The top 10 flavors of Chinese medicine cluster distribution

2.6 中藥關聯規則分析

對266首處方進行關聯分析，選擇同現頻次≥27，置信度≥0.6，支持度≥0.1，最終得到關聯規則數據12條。說明：置信度為0.63，當出現骨碎補的時候，出現淫羊藿的頻率為63%，且共同出現了60次，公式表達：Confidence= P(A∪B)/P(A)；支持度為0.23，“同時涵蓋骨碎補和淫羊藿的處方”占“本研究的所有處方”比例為23%，其公式表達為：Support= P(A∪B)；提升度為1.30，“包含骨碎補的處方中同時包含淫羊藿的比例”與“包含淫羊藿處方的比例”為1.30，公式表達：Lift(A→B)= P(B∣A)/P(B)。提升度意味著中藥之間的相關性，當提升度大于1時，提升度越高說明中藥間的正相關性高，本研究的中藥組成提升度均大于1，說明中藥間均呈現正相關性并有討論意義。見表4。

表4 中藥出現頻數≥27次的關聯分析表Table 4 Correlation analysis table with frequency ≥ 27 times in Chinese medicine

2.7 復雜網絡分析

對266首處方進行復雜網絡分析，設置邊權重為100，得到核心組合為：淫羊藿、黃芪、當歸、熟地黃、山藥、山萸肉、續斷、骨碎補、枸杞、丹參、補骨脂。見圖5。

圖5 藥物復雜網絡關系圖Fig.5 The complex network diagram of the drugs

3 討論

OP屬于中醫學中“骨痿”“骨痹”等范疇，臨床表現為腰背酸軟疼痛、全身骨痛、四肢沉重難舉等[7]。古今醫案云平臺是由中國中醫科學院中醫藥信息研究所在10多年中醫醫案研究及40萬醫案數據積累的基礎上研發的，挖掘病、癥、方、藥、穴位治法、療效等多角度之間的關系，是為經驗總結提供便利的分析工具。

3.1 病位以肝腎脾為主

本文分析了近20年關于中醫藥治療原發性OP的文獻，刪選后得到266首處方中病位共5類，按頻數由高到低排列依次為腎、脾、肝、肺、心；病位組合以腎獨發為常見，其次為脾腎同病、肝腎同病?！端貑枴り庩枒蟠笳摗菲骸澳I生骨髓，充在骨”。腎精氣充盈而化為骨髓，骨髓充于骨骼之中，使骨骼堅固而不易碎?！端貑枴ゐ粽摗贰澳I者，骨枯而髓虛，故足不任身，發為骨痿。”反之，腎精氣虧虛，髓生化不足，不能充養髓而發OP[8-10]。以上論述均可認為，原發性OP主要病位在腎，病因病機為腎虛。

《素問·太陰陽明論》曰：“脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟谷氣……筋骨肌肉皆無氣以生，故不用焉”。《素問· 痿論》曰：“治痿獨取陽明”，腎為先天之本，脾為后天之本，腎精氣的充盈也在于脾運化水谷后精微物質源源不斷的供應，二者互補，才能筋骨剛健。脾主運化功能良好，有益于吸收飲食中的鈣劑，同時水谷精微四布，濡養肌肉，維持骨量，預防OP的發生[11]。

《素問·上古天真論》云：“肝氣衰，筋不能動”，筋膜依于骨，而肝血滋養筋膜，關節才可自如活動。肝腎同源，肝藏血，肝血虧虛無以供養骨髓也會造成OP的發生。最新研究也表明，肝臟病變可造成腸道微生態的紊亂，而腸道微生態的紊亂又可導致骨質疏松癥的發生[7,12]。故以上論述可知肝與OP的發生、發展也密切相關。

3.2 用藥以溫補為主，歸肝腎脾經

通過藥物屬性分析可知，用藥多以甘苦辛為主，藥性以溫平為主，歸肝腎脾經。甘味滋補，用于治療虛證的滋補強壯藥，且用藥大多以溫性藥為主，提示OP多見陽虛，陽虛而不能化氣，精血生成不足，致陰難以成形，無法凝聚骨質等有形物質為OP的發病根本[13-14]。

3.3 治以溫補肝腎，健脾活血

據本研究對266首處方分析，涉及220味中藥，使用頻率≥20%的藥味共12味，使用頻率≥30%的藥味共5味，排序其次為熟地黃、淫羊藿、續斷、骨碎補、當歸。復雜網絡分析后得到核心組合為：淫羊藿、黃芪、當歸、熟地黃、山藥、山萸肉、續斷、骨碎補、枸杞、丹參、補骨脂?？煽醋髁兜攸S丸、左歸丸、右歸丸加減而成，現代藥理學均可證明這3張經典方劑有促進骨吸收、改善骨代謝的作用[15-18]。

可以分為以下幾種：①溫補腎陽藥：淫羊藿、補骨脂。其中淫羊藿有補腎壯陽的功效，《本草綱要》曰：“補命門，益精氣，堅筋骨”，現代藥理學表明，淫羊藿、補骨脂均可能促進成骨細胞的增殖以及分化，同時淫羊藿還可抑制細胞凋亡[19]，補骨脂抑制破骨細胞的生成，從而促進骨的形成[20]。②填精益髓：熟地黃，為養血滋陰、補精益髓之藥，現代藥理學表明，熟地黃通過多種通路可促進成骨因子，激活大量間接靶點,可對骨代謝產生影響[21]。③健脾益氣：黃芪、山藥。黃芪甘溫，偏于補脾陽，山藥甘平，補脾養肺、養陰生津，偏于補脾陰；二者合用氣陰雙補，健脾運化。④補益肝腎：山茱萸、枸杞。山茱萸陰陽雙補，為肝腎不足之要藥；枸杞子，堅筋骨，耐老，治以虛勞，補精氣。⑤活血化瘀藥：續斷、丹參、當歸、骨碎補。續斷補肝腎、行血脈、續筋骨，網絡藥理學表明，續斷通過多種通路對成骨細胞的干預作用可增加骨骼密度，改善骨微觀結構來達到治療和預防骨質疏松的目的[22]。

通過關聯規則分析得出，頻數≥27次的藥對中淫羊藿、熟地黃各出現7次(共計12次)，可推知現代醫家可能常將淫羊藿、熟地黃作為君藥使用。骨碎補-淫羊藿為臨床上治療OP的常用藥對，淫羊藿補腎陽，骨碎補補益肝腎，又可活血祛瘀，使之補而不滯，增強補力[23]?，F代藥理學研究發現，補骨脂-淫羊藿配伍可以抑制骨吸收，促進成骨細胞生成，從而使骨吸收、骨形成代謝保持動態平衡[24]。黃芪-淫羊藿配伍時其中有效成分可以相互促進成骨活性[25]。

因此在治療上治看重補溫補肝腎，輔以健脾活血。且OP病程長，難以治愈，中晚期虛中夾瘀，醫家多輔以骨碎補、當歸活血化瘀，滋補而不瘀滯。故治療時多從脾腎求虛損，從肝脾求氣機調理，多用健脾益氣、補腎填髓、疏肝理氣活血之品。

綜上所述，通過中醫病位、中藥分析后可知原發性OP多以甘溫補益論治，進一步辨證可從填精益髓、溫補肝腎出發，同時重視活血化瘀。本研究通對原發性OP的臨床用藥規律進行數據挖掘、分析，結果表明用藥規律與該病的病因、病機特點吻合，可為今后的臨床治療和試驗研究提供一定的參考。