FRAX在青海地區不同民族2型糖尿病患者骨折風險評估的臨床應用

孫金琳 米明珊 江自望 王志華 謝芳

1.青海大學研究生院，青海 西寧 810000 2.青海大學附屬醫院脊柱外科，青海 西寧810000

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減少、骨密度減低、骨強度下降，從而導致骨脆性增加，易于發生脆性骨折的全身代謝性骨病[1]。據2018年在中國地區的一項大規模骨質疏松流行病學調查統計，我國50歲以上人群骨質疏松癥患病率為19.2%，65歲以上人群骨質疏松癥患病率高達32.0%，女性多于男性，農村高于城市，居民對骨質疏松癥的認識普遍不足[2]。2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)是我國常見的慢性代謝性疾病，我國T2DM患者患病率在1980年時為0.67%，到2008年的9.7%，再到2013年時為10.4%，且患病者男性高于女性，各民族之間有較大差異，其中漢族占14.7%，回族占10.6%，藏族占4.3%[3-4]。有研究發現2型糖尿病可通過多種因素導致骨質疏松性骨折[5]，且在同年齡同性別2型糖尿病患者人群其骨折風險明顯高于非2型糖尿病人群[6]。2008年WHO推薦使用FRAX對骨質疏松性骨折進行防治，目前FRAX已應用于全球多個國家，中國已有本國的FRAX模式，FRAX在國內多個地區及多種疾病的應用中表現出良好的適用性[7]。本文就青海地區漢族、回族、藏族的2型糖尿病患者中應用FRAX預測三民族骨折風險，比較FRAX代入與不代入股骨頸BMD-T時的差異及確定不同民族骨折風險大小，并為本地區2型糖尿病患者群制定干預治療閾值，為該地區骨質疏松性骨折的研究與發展奠定基礎和提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選擇2018年12月至2020年10月于青海大學附屬醫院內分泌科住院就診且初次明確診斷為2型糖尿病的患者324例。符合納入標準：(1)長期居住在青海地區，居住史大于10年，平均海拔3 000 m的漢族、回族、藏族；(2)所有患者年齡均在40～90歲，女性均為絕經后，均已行同側(左側)股骨頸骨密度(BMD)測定，均以T值表示；(3)溝通、理解能力正常；(4)對本研究知情同意。排除標準：(1)患有或合并其他類型的糖尿病患者；(2)合并其他內分泌代謝性疾病、結締組織病、慢性腎病、神經肌肉疾病等可影響骨代謝的患者；(3)因病情長期臥床(臥床時間大于1個月)患者；(4)已明確診斷為骨質疏松癥且已開始服用抗骨質疏松藥物或是服用其他可影響骨代謝藥物的患者。收集符合標準的患者年齡、身高、體重、性別、BMD-T及FRAX工具中相應的危險因素，登錄FRAX網址中國模式https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/?lang=chs，計算三組患者代入和不代入BMD-T時的PMOF及PHF。

1.2 股骨頸骨密度檢查方法

所有患者股骨頸骨密度測定均采用我院引進的產于美國HOLOGIC公司生產的Discovery Wi型雙能X線骨密度儀(DXA)，骨密度測定人員由我院經專門培訓的技術人員進行，儀器每次開機前都進行預熱且都需質控體模對儀器進行校準。

1.3 統計學分析處理

采用MedCalc15.0軟件中DeLong法行ROC曲線分析并比較FRAX代入和不代入股骨頸BMD-T時的曲線下面積，用敏感度、特異度、最大約登指數(Youden Index)作為診斷能力的評價指標，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

所納入研究對象的一般資料經統計學分析顯示各民族之間年齡、身高、性別、有無既往骨折史、父母髖部骨折史、有無類風濕性關節炎、有無飲酒大于3單位/d差異無統計學意義(P>0.05)；BMI、BMD、有無目前吸煙史在三民族之間差異有統計學意義(P<0.05)，即BMD-T藏族人群最高、回族次之、漢族最低；BMI藏族人群最高、回族次之、漢族最低；漢族人群中有吸煙史者最多、藏族次之、回族最少。

2.2 FRAX代入和不代入BMD-T時各組骨折風險概率比較

在三組中分別行FRAX系統中代入和不代入BMD-T時經檢驗發現在不論代入或是不代入BMD-T，漢族、回族、藏族三組中PMOF、PHF差異均有統計學意義(P<0.05)，故在運用FRAX工具計算漢族、回族、藏族人群2型糖尿病患者PMOF及PHF時代入BMD-T時其結果更加準確。見表1。

表1 FRAX代入和不代入BMD-T各民族主要部位、髖部骨折風險比較(%)Table 1 Comparison of fracture risk of major parts, hip fracture risk between each ethnic group with or without BMD-T substitution (%)

2.3 FRAX預測三民族2型糖尿病人群骨折風險概率

三組組內按性別分為2組，分別比較男性組漢、回、藏三組PMOF及PHF和女性組漢、回、藏三組PMOF及PHF，經分析，三組不論男女PMOF結果顯示，差異無統計學意義(P>0.05)，而PHF在女性患者中無差異，男性患者中結果顯示，提示男性患者中漢族PHF高于回族、藏族(P<0.05)。見表2、3。

表2 三民族未來10年PMOF兩兩對比(代入BMD-T)Table 2 PMOF pairwise comparison results among the three nationalities in the next 10 years (substituted into BMD-T)

表3 三民族未來10年PHF兩兩對比(代入BMD-T)Table 3 PHF pairwise comparison results among the three nationalities in the next 10 years (substituted into BMD-T)

2.4 FRAX識別PHF、PMOF的ROC曲線分析

以股骨頸骨密度T值≤-2.5為狀態變量，代入和不代入BMD-T的PMOF和PHF為檢驗變量，運用MedCalc軟件對其行ROC曲線分析，并分別對代入和不代入BMD-T時FRAX識別的PHF和PMOF進行對比并確定本地區最佳干預閾值(見表4)。經ROC曲線分析，代入股骨頸BMD-T時FRAX預測未來10年PMOF(BMD-T)的ROC曲線下面積為0.986(P<0.001)，敏感度為100%，特異度為90.60%，cutoff值為3.80%；不代入BMD-T時PMOF的ROC曲線下面積為0.836(P<0.001)，敏感度為80.77%，特異度為80.87%，cutoff值為2.60%(見圖1)。FRAX代入BMD-T時的PHF(BMD-T)的ROC曲線下面積為0.993(P<0.001)，敏感度為100%，特異度為96.98%，cutoff值為2.00%；不代入BMD-T時PHF的ROC曲線下面積為0.848(P<0.001)，敏感度為69.23%，特異度為85.57，cutoff值為0.90%(見圖2)。代入和不代入BMD-T的PMOF、PHF曲線下面積比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 代入與不代入BMD-T時PMOF、PHF的ROC曲線下面積比較Table 4 Comparison of the area under the ROC curve of PMOF and PHF with or without BMD-T

圖1 FRAX識別PMOF(BMD-T)及PMOF的ROC曲線分析Fig.1 FRAX recognizes PMOF (BMD-T) and the ROC curve analysis of PMOF

圖2 FRAX識別PHF(BMD-T)及PHF的ROC曲線分析Fig.2 FRAX recognizes PHF (BMD-T) and the ROC curve analysis of PHF

3 討論

目前，FRAX評估患者骨折風險已在臨床上廣泛使用，但FRAX中代入或是不代入骨密度值尚存在爭議。相關研究指出，在正常人群中不論代入與不代入骨密度其預測結果無明顯差異[8-10]。但本研究分別計算了代入與不代入BMD-T值后FRAX在3個民族骨折風險的預測結果，發現三組中代入和不代入BMD-T差異有統計學意義(P<0.05)，相對于不代入BMD-T值時的預測結果，代入BMD-T值時的PMOF和PHF更高，說明代入股骨頸BMD-T的FRAX對骨質疏松性骨折的預測性能更好。本研究結果與國內外相關文獻報道結論一致[11-12]。但對于T2DM患者骨折風險而言尚存在獨立于FRAX所包含的骨折危險因素之外的因子，如T2DM可并發視網膜病變和骨骼肌肉含量改變，此兩者均可導致患者跌倒風險增加，從而增加骨折風險[13-14]，此外，付夢菲等[15]Meta分析指出，2型糖尿病患者長病程、高糖化血紅蛋白、高空腹血糖、低胰島素樣生長因子-1均是骨質疏松的危險發病因素。因這些導致得到風險增加而導致骨折風險增加的因素未納入FRAX的骨折危險因子中，故有人提出FRAX會低估T2DM患者骨折風險的觀點。

關于FRAX的預測結果在不同民族之間的差異各有不同，有相關文獻報道，在新疆地區應用FRAX預測維吾爾族與漢族人群骨折風險發現漢族與維吾爾族人群存在差異，但具體未按照性別分組體現出同一性別間的民族差異；而冬梅等[16]在內蒙古地區進行的蒙古族與漢族骨折風險對比研究發現內蒙古地區漢族與蒙古族骨折風險無差異。考慮到一般資料中吸煙史、BMI、BMD在三民族中差異有統計學意義，此種差異可能是由于漢族男性相對于回族、藏族吸煙者更多而造成，且有文獻報道，吸煙男性患者PMOF、PHF顯著高于非吸煙男性[17]。此外，此種差異可能與漢族相對于回族、藏族有更低的BMI和BMD有關，因低BMI、低BMD均是骨折的高危因素[18]。此外，高海拔地區日照時間、低氧環境，不同民族的飲食習慣、遺傳特性以及不良的生活習慣與骨密度密切相關[19]，亦有可能造成不同民族間的這種差異。

經ROC曲線分析并比較曲線下面積，不論PMOF、PHF，代入股骨頸BMD-T的ROC曲線下面積高于不代入股骨頸BMD-T時的ROC曲線下面積，且代入BMD-T時其敏感度和特異度均高于不代入BMD-T時所得結論，代入不和帶入BMD-T時PMOF、PHF差異有統計學意義(P<0.01)，表明代入BMD-T時的FRAX預測結果能更加準確指導治療，再次驗證了前述結論，且本研究與張曉敏等[12]在太原地區所做的相關研究結論一致。但不代入BMD-T的FRAX預測PMOF的ROC曲線下面積為0.836(P<0.001)，PHF的ROC曲線下面積為0.848(P<0.001)，因此可以認為不代入BMD-T的FRAX在青海地區同樣適用，但預測效能不如代入BMD-T后的FRAX。因此，筆者認為在對青海地區2型糖尿病患者應用FRAX預測其骨折風險并干預治療時最好在FRAX中代入股骨頸骨密度T值，以增加其預測準確性，同時對青海地區2型糖尿病患者干預治療的閾值為PMOF高于3.80%，PHF高于2.0%，這比張娟等[20]在新疆地區2型糖尿病患者人群治療干預值偏高，但卻低于美國所制定的干預值[21]，因此不能夠用其他區域所制定的干預值來評判此區域患者骨折風險，因為FRAX對于不同地區、不同種族的預測結果均存在差異[22]。盡管雙能X線(DXA)檢查費用比較昂貴，但對于2型糖尿病患者，應盡可能完善該項檢查，以便盡可能準確評估此類患者骨折風險大小并及早干預治療。

因應用FRAX評估骨折風險具有使用方便、經濟等優勢，目前已在我國普遍使用，但目前國內尚無基于最新骨折發生率及其影響因素的大規模流行病學調查及多中心研究，所制定的關于FRAX的診療閾值沿用了美國的診斷閾值[21]，目前我國僅在幾個省市區進行了FRAX標準的制定，但結論不一，因此需要在我國行大規模調查研究，進一步的統計分析，來確定我國的FRAX干預治療閾值。同樣，FRAX在青海地區的應用也需要更大樣本的支持、驗證、校正與完善。