五種肝硬化無創診斷方法對代償期乙型肝炎肝硬化患者中醫證型的診斷價值分析

于中杰， 趙文霞， 馮蕾心， 王晗笑， 劉建鵬

1 河南中醫藥大學 第一臨床醫學院， 鄭州 450000； 2 河南中醫藥大學第一附屬醫院 脾胃肝膽科， 鄭州 450000

肝硬化是各種慢性肝病導致肝臟彌漫性纖維化、再生結節形成的病理階段[1]，我國由HBV所致的肝硬化約為77%[2]，患者處于代償期時可無特異性癥狀和體征，起病常隱匿[1]，而一旦進入有明顯癥狀如腹水、肝性腦病等失代償期，5年生存率僅為14%～35%[3]。相關指南、共識意見[1-2,4-5]及研究[6-9]顯示了肝硬化無創診斷方法如肝纖維化4因子指數(fibrosis 4 score，FIB-4)、AST和PLT比值指數(APRI)、GGT-PLT比值(GPR)、紅細胞體積分布寬度(RDW)-PLT比值(red cell distribution width to platelet ratio，RPR)、肝臟瞬時彈性成像技術(TE)對肝硬化有著良好的診斷效應，但關于中醫辨證分型與無創診斷方法的相關性分析較少，特別是在患者處于代償期時臨床癥狀輕，甚至“無癥可辨”，這就給中醫辨病、辨證論治造成一定的困難。近數十年的臨床研究[4,10]已經表明中醫藥在肝硬化防治領域具有療效優勢，且尚未有不良反應的報道。因此，尋找一種客觀化指標輔助中醫的診治有著重要的意義。不但為中醫辨證分型提供量化指標，使分型不僅結合病機更注重疾病所處階段；而且中西醫相結合，進一步準確客觀的評估中醫辨證論治的臨床療效。本研究通過回顧性分析代償期乙型肝炎肝硬化患者相關臨床資料，探討以上5種肝硬化無創診斷方法在代償期乙型肝炎肝硬化中與中醫證型的關系，以期提高臨床診斷辨證的準確性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性納入河南中醫藥大學第一附屬醫院2017年1月—2020年1月期間門診和住院的代償期乙型肝炎肝硬化患者共327例。

1.2 診斷標準 (1)西醫診斷標準：參照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[2]、《肝硬化診治指南(2019年版)》[1]。(2)中醫辨病辨證標準:①診斷標準，參照《肝纖維化中西醫結合診療指南(2019年版)》[4]與《肝硬化中西醫結合診療共識(2011年版)》[5]分為肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、瘀血阻絡證5型；②中醫辨證分型，由1名主任醫師和2名具有執業醫師資格證的醫師進行辨證并意見一致。

1.3 納入標準 (1)符合代償期乙型肝炎肝硬化西醫診斷標準；(2)相關檢驗檢查資料完整無缺失；(3)年齡18～75歲。

1.4 排除標準 (1)其他類型的肝硬化(丙型肝炎肝硬化、自身免疫性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化等)及合并此類疾?。?2)肝硬化失代償期；(3)合并肝癌、其他惡性腫瘤。

1.5 臨床資料收集 采用本研究小組制定的《肝硬化患者信息采集表》采集信息，使用EpiData3.1軟件進行采集，并采用雙人進行數據同步錄入、核對、管理與質量控制。采集信息包括：(1)患者一般資料：姓名、性別、年齡等；(2)檢驗檢查結果：PLT、RDW、ALT、AST、Alb、血清球蛋白(Glb)、GGT、FibroScan肝臟硬度值(LSM值)、彩超(具體報告及門靜脈主干寬度等)。以上實驗室指標均來自河南中醫藥大學第一附屬醫院檢驗科，LSM值來自河南中醫藥大學第一附屬醫院肝病實驗室，彩超結果來自河南中醫藥大學第一附屬醫院超聲科。肝纖維化無創診斷計算公式：(1)APRI=AST/AST正常值上限/PLT×100；(2)FIB-4=年齡×AST/(PLT×ALT的平根)；(3)GPR=GGT/GGT正常值上限/PLT×100；(4)RPR=RDW/PLT。

1.6 倫理學審查 本研究通過河南中醫藥大學第一附屬醫院臨床倫理委員會批準，批號: 2021HL-113-01。

2 結果

2.1 一般資料及中醫證型分布情況 本研究共收集病歷327例，其中男238例，女89例，年齡最小20歲，最大75歲，平均(44.14±11.26)歲,各證型間性別與年齡分布差異無統計學意義(P值均>0.05)(表1)。在代償期乙型肝炎肝硬化患者中，主要的中醫證型為肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、瘀血阻絡證。

2.2 主要中醫證型指標比較 主要中醫證型的檢驗檢查資料除Glb以外，差異均具有統計學意義(P<0.05)，進一步兩兩比較，發現瘀血阻絡證PLT、Alb降低最為明顯，門靜脈寬度升高均最為明顯；肝膽濕熱證ALT、AST升高最為明顯；在5種無創診斷方法中，除APRI外，瘀血阻絡證升高均最為明顯(P值均<0.05)(表2)。

2.3 主要中醫證型與無創診斷及相關指標的logistic回歸分析 在肝膽濕熱證中，AST(OR=1.981，95%CI：1.8225～2.139，P<0.05)、LSM(OR=2.002，95%CI：1.840～2.160，P<0.05)是代償期乙型肝炎肝硬化的影響因素；在肝郁脾虛證中，門靜脈寬度(OR=4.402，95%CI：4.050～4.754，P<0.05)、LSM值(OR=3.901，95%CI：3.589～4.213，P<0.05)、APRI(OR=1.891，95%CI：1.740～2.042，P<0.05)、FIB-4(OR=1.845，95%CI：1.697～1.993，P<0.05)是代償期乙型肝炎肝硬化的影響因素；在瘀血阻絡證中，LSM值(OR=2.465，95%CI：2.268～2.662,P<0.05)、APRI(OR=1.298，95%CI：1.194～1.402,P<0.05)、FIB-4(OR=1.849，95%CI：1.701～1.997,P<0.05)是代償期乙型肝炎肝硬化的影響因素。

2.4 主要中醫證型與各無創診斷間的敏感度、特異度、預測值及似然值比較

2.4.1 肝郁脾虛證 5種無創診斷方法在診斷肝郁脾虛證中的ROC曲線見圖1，臨界值(cut-off值)、敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、陽性似然比、陰性似然比見表3，由圖表可知，在代償期乙型肝炎肝硬化患者中，LSM值與FIB-4模型評估肝郁脾虛證的診斷價值明顯優于其他診斷方法。

表1 中醫證型分布情況

表2 代償期乙型肝炎肝硬化患者主要中醫證型基線資料比較

圖1 肝郁脾虛證各無創診斷的ROC曲線

2.4.2 肝膽濕熱證 5種無創診斷方法在診斷肝膽濕熱證中的ROC曲線見圖2，cut-off值、敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、陽性似然比、陰性似然比見表4，由圖表可知，在代償期乙型肝炎肝硬化患者中，LSM值與RPR模型評估肝膽濕熱證的診斷價值明顯優于其他診斷方法。

圖2 肝膽濕熱證各無創診斷的ROC曲線

2.4.3 瘀血阻絡證 5種無創診斷方法在診斷瘀血阻絡證中的ROC曲線見圖3，cut-off值、敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、陽性似然比、陰性似然比見表5，由圖表可知，在代償期乙型肝炎肝硬化患者中，5種無創診斷方法均能較好地評估瘀血阻絡證。

圖3 瘀血阻絡證各無創診斷的ROC曲線

3 討論

本研究對327例代償期乙型肝炎肝硬化患者進行中醫證候分析，發現以肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、瘀血阻絡證最為常見，且肝郁脾虛證患者明顯高于其他證型，同時發現5種肝硬化無創診斷方法在證型之間的差異均具有統計學意義(P<0.05)，且數值均在瘀血阻絡證中最高，而后依次為肝膽濕熱證、肝郁脾虛證，這與既往的研究結果具有一致性[11]。結果說明在代償期乙型肝炎肝硬化中不同證型其肝硬化程度不同，這與本病的中醫病機演變規律相同。本病的形成多是由于HBV濕熱疫毒之邪外侵襲人體，阻滯肝經，肝失疏泄，又濕邪最易傷脾，脾氣虛弱，木郁犯土，發為本??；脾失健運，水濕內停，脾虛濕盛，邪正相爭，濕郁化熱，病情加重；濕滯血行不暢，瘀血阻滯經絡，氣病及血，瘀血阻滯經絡，疾病進一步發展。故代償期乙型肝炎肝硬化病位以肝、脾為主，病性以氣滯、脾虛、濕熱、血瘀為主，本病初始病理狀態為肝郁、脾虛，濕熱為病情發展的病理過程，瘀血為代償期即將向失代償期發展的關鍵病理因素。同時發現肝膽濕熱證ALT、AST升高最為明顯，肝膽濕熱證尚屬于本病的早中期，此期邪盛而正未虛，為疾病的進展期，大量的 ALT、AST由肝細胞釋放入血，導致ALT、AST明顯高于其他證型，同時logistic回歸分析顯示，AST為肝膽濕熱證的影響因素。而在瘀血阻絡證中門靜脈寬度明顯高于其他證型，Alb、PLT較其他證型降低。在病變尚處于初期的肝郁脾虛證時，患者的肝臟尚可合成人體所需的蛋白，營養狀態尚可；隨著病情逐漸發展，氣病及血，此時患者血中Alb水平則降低，患者營養狀態較差；另一方面，長期的瘀血導致脾充血性腫大，門靜脈寬度隨之增寬，大量的正常細胞在脾臟被破壞，造成PLT的下降[12]。

表3 各無創診斷評估肝郁脾虛證比較

表4 各無創診斷評估肝膽濕熱證比較

表5 各無創診斷評估瘀血阻絡證比較

乙型肝炎肝硬化發病率高，然而作為“金標準”的肝臟病理學檢查因樣本取材偏差、肝臟穿刺組織易碎、患者不宜接受有創操作等原因，在臨床中往往受到一定程度的制約[13]，而肝硬化無創診斷可以在一定程度上彌補病理學檢查的不足之處[2,14]。《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[2]指出，在評估HBV相關肝纖維化方面，FIB-4對于慢性乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化的鑒別參考價值優于APRI，在代償期與失代償肝硬化鑒別過程中APRI及FIB-4指數具有參考價值[15-16]。有研究[17]發現，GPR模型在診斷明顯肝纖維化和肝硬化方面的價值要高于APRI、FIB-4模型。RPR模型是基于乙型肝炎建立的診斷肝硬化的無創模型，可作為臨床診斷及檢測乙型肝炎肝硬化的有力補充，丁予昀等[18]認為，RDW 及 PLT 是影響肝硬化程度的獨立危險因素?！稛o創傷檢查評估肝臟疾病嚴重程度及預后臨床指南(2015年版)》[19]中指出：TE可作為低風險患者判定是否出現嚴重肝纖維化或肝硬化的首選方法。本研究發現，APRI與FIB-4在評估肝膽濕熱證時的診斷價值明顯低于其他方法，而LSM值與RPR模型高于其他方法，這可能與APRI、FIB-4模型里均有轉氨酶有關，在肝膽濕熱證時ALT、AST明顯高于其他證型，而患者在此時常常會應用保肝降酶藥物，從而導致轉氨酶發生變化，以致APRI、FIB-4模型評估存在誤差；而當患者處于肝硬化初期肝郁脾虛證時，患者肝功能一般無明顯異常，故APRI、FIB-4模型在評估肝郁脾虛證的診斷價值較好，這與既往研究[12,20-21]的結果類似；而5種無創診斷方法均能較好地評估瘀血阻絡證，這可能和瘀血阻絡證處于代償期乙型肝炎肝硬化后期，患者持續保持肝硬化狀態，肝硬化程度進一步嚴重，影響評分的血常規、肝功能等情況較為穩定。最后，本研究還發現LSM值對三個主要中醫證型均有很好的診斷價值(P值均<0.05)，對于其他無創診斷方法明顯占據優勢，這可能與TE結果受轉氨酶、肝功能的影響較小有關[20]，這與既往的研究[22-23]結果類似。

綜上所述，5種肝硬化無創診斷方法在評估代償期乙型肝炎肝硬化不同中醫證型有一定的診斷參考價值：TE技術在乙型肝炎肝硬化代償期時有很好的診斷價值，肝郁脾虛證時，LSM值與FIB-4模型明顯優于其他診斷方法，LSM值與RPR模型評估肝膽濕熱證時占優勢，5種無創診斷方法均能較好地評估瘀血阻絡證。雖然在當前條件下無創診斷方法不能完全替代肝活檢，不過在今后，非侵入性肝纖維化檢測技術將成為診斷肝纖維化的主要研究方向[24]，在接下來的研究中可進行大樣本、多重資料的驗證，同時結合長期的臨床試驗，利用肝硬化無創診斷方法聯合與中醫證型間差異性明顯的指標，以期提高中醫臨床診斷辨證的準確性。

利益沖突聲明:本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明:于中杰負責課題設計，資料分析，撰寫論文；馮蕾心、劉建鵬、王晗笑參與收集數據，修改論文；趙文霞負責擬定思路，指導撰寫文章并定稿。