血清β2- 微球蛋白、CRP聯合骨髓涂片檢測多發性骨髓瘤的應用

彭麗君 ，周仲煜，楊柳華，季沈杰

1.江蘇省啟東市人民醫院檢驗科，江蘇啟東 226200；2.山西省太原市人民醫院檢驗科，山西太原 030001

多發性骨髓瘤屬于血液系統疾病，是源于漿細胞的惡性病變，患者骨髓內克隆性漿細胞惡性增生，且普遍分泌單克隆免疫球蛋白或其片段[1]。患者發病后，可引起不同程度貧血、骨髓損害、腎功能損害、感染癥狀，疾病發展過程中，患者骨骼破壞程度增加，可出現骨折等并發癥，影響患者肢體活動，降低生活質量，也可因為伴隨感染而伴隨其他合并癥，增加原有疾病復雜程度，甚至危及患者生命安全[2-3]。骨髓涂片是診斷多發性骨髓瘤的傳統方式，可對骨髓造血細胞增生情況予以反映，也在骨髓結構變化和增生變化中發揮作用，但易與缺鐵性貧血和白血病混淆，單獨應用診斷價值并不高[4-5]。臨床尚未明確多發性骨髓瘤病因，既往研究顯示患者體內血清β2-微球蛋白、C-反應蛋白(C-reactive protein ,CRP)水平明顯異于常人，可能與疾病發生發展有關[6]。為此，本研究納入2019年2月—2022年2月江蘇省啟東市人民醫院收治的90例多發性骨髓瘤疑似患者，研究血清β2-微球蛋白、CRP聯合骨髓涂片的疾病診斷價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的90例多發性骨髓瘤疑似患者為研究對象，其中男48例，女42例；年齡48～80歲，平均（64.18±3.24）歲。本研究所選病例經過醫學倫理委員會批準，患者或家屬知情同意。

1.2 納入與排除標準

納入標準：年齡40～80歲；存在無法解釋的持續性骨骼疼痛、蛋白尿、血尿、管型尿等表現；資料完整，患者自愿參與。排除標準：合并其他惡性腫瘤患者；其他血液系統疾病患者；嚴重感染者；近期有過相關治療者；中途退出者。

1.3 方法

1.3.1 實驗室指標檢測 于患者晨起空腹狀態下采集5 mL靜脈血，以3 000 r/min的速度離心處理，采集上層清液為待測標本，經免疫比濁法檢測β2-微球蛋白、CRP水平，檢測儀器為貝克曼AU5800全自動生化分析儀。

1.3.2 骨髓涂片 患者均行局部麻醉，待麻醉起效后，常規消毒鋪巾，于髂后上棘穿刺，抽取0.2 mL骨髓液，制成涂片后晾干，予以染色，取其中200個染色良好的有核細胞，置于顯微鏡下觀察細胞形態，對漿細胞的比例進行計算。

1.4 觀察指標

1.4.1 單一指標與聯合指標疾病檢出率對比 比較血清β2-微球蛋白、CRP、骨髓涂片單獨和聯合使用對多發性骨髓瘤的檢出率。疾病分期以Durie-Salmon分期體系為依據[7]：血紅蛋白＞100 g/L，血鈣和X線正常，骨質破壞并不明顯或只有孤立的溶骨病變，免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig）G(IgG）＜50 g/L，IgA＜30 g/L，尿輕鏈＜4 g/24 h為Ⅰ期；介于Ⅰ期和Ⅲ期間為Ⅱ期；血紅蛋白＜85 g/L，血鈣＞12 mg/dl有貧血癥狀，經X線可見骨質破壞明顯，IgG＞70 g/L，IgA＞50 g/L，尿輕鏈＞12 g/24 h為Ⅲ期。

1.4.2 疾病診斷價值對比 以《中國多發性骨髓瘤診治指南(2015年修訂)》[8]中的實驗室和影像學（PETCT與磁共振成像）檢查為疾病診斷金標準，分析指標單一應用和聯合應用診斷多發性骨髓瘤的真陽、假陽、真陰和假陽例數。

1.4.3 診斷效能對比 比較單一指標和聯合指標對疾病的診斷敏感性、特異性、準確性、陽性預測值和陰性預測值。

1.4.4 不同分期患者實驗室指標水平 對比Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者血清β2-微球蛋白、CRP水平。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件處理數據，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，采用F檢驗；計數資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同診斷方式的疾病檢出率比較

90例疑似患者中，68例經實驗室和影像學（PET-CT與磁共振成像）檢查確診為多發性骨髓瘤，28例為Ⅰ期患者，22例為Ⅱ期患者，18例為Ⅲ期患者，15例為意義未明的單克隆免疫球蛋白病，7例為華氏巨球蛋白血癥；血清β2-微球蛋白與CRP和骨髓涂片對多發性骨髓瘤的檢出率兩兩比較，差異無統計學意義（χ2=0.049、0.216，P=0.824、0.641）；CRP和骨髓涂片對多發性骨髓瘤的檢出率比較，差異無統計學意義（χ2=0.470，P=0.492）；血清β2-微球蛋白、CRP和骨髓涂片聯合疾病檢出率高于單一指標，差異有統計學意義（χ2=7.962、9.066、5.849，P=0.004、0.002、0.015），見表1。

表1 不同診斷方式疾病檢出率對比（%）

2.2 不同診斷方式的診斷價值分析

金標準顯示，90例疑似患者中，68例確診，血清β2-微球蛋白、CRP聯合骨髓涂片診斷多發性骨髓瘤的真陽、假陽、真陰和假陰例數分別為66例、2例、21例和1例，見表2。

表2 不同診斷方式的診斷價值分析

2.3 不同診斷方式的診斷效能比較

血清β2-微球蛋白和CRP診斷多發性骨髓瘤的敏感性、特異性、準確性、陽性預測值和陰性預測值比較，差異無統計學意義（χ2=0.049、0.096、0.124、0.068、0.077，P＞0.05）；血清 β2-微球蛋白和骨髓涂片診斷多發性骨髓瘤的敏感性、特異性、準確性、陽性預測值和陰性預測值比較，差異無統計學意義（χ2=0.217、0.376、0.000、0.136、0.002，P＞0.05）；CRP和骨髓涂片診斷多發性骨髓瘤的敏感性、特異性、準確性、陽性預測值和陰性預測值比較，差異無統計學意義（χ2=0.471、0.093、0.124、0.011、0.099，P＞0.05）；血清β2-微球蛋白、CRP和骨髓涂片聯合診斷多發性骨髓瘤的敏感性、特異性、準確性、陽性預測值和陰性預測值高于單項指標，差異有統計學意義（χ2=7.963、6.844、14.406、6.199、8.391、9.067、8.282、16.769、7.335、9.802、5.849、9.818、14.406、7.873、7.769，P＜0.05），見表3。

表3 不同診斷方式的診斷效能對比（%）

2.4 不同分期患者實驗室指標水平比較

Ⅱ期多發性骨髓瘤患者血清β2-微球蛋白、CRP水平高于Ⅰ期患者，Ⅲ期患者指標水平明顯高于Ⅰ期、Ⅱ期患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 不同分期患者實驗室指標水平對比[(±s)，mg/L]

表4 不同分期患者實驗室指標水平對比[(±s)，mg/L]

分期Ⅰ期（n=28）Ⅱ期（n=22）Ⅲ期（n=18）F值P值β2-微球蛋白4.12±0.45 7.36±1.21 12.92±2.44 200.804＜0.001 CRP 7.78±1.12 12.48±2.60 23.27±1.54 399.433＜0.001

3 討論

多發性骨髓瘤為惡性腫瘤病變，也被稱作是漿細胞骨髓瘤，骨髓中惡性克隆性漿細胞異常克隆增殖，可對患者骨骼造成不同程度的破壞，單克隆免疫球蛋白增生明顯[9]。疾病發生早期，癥狀不明顯，進展慢，發病過程中可有骨痛、貧血、感染癥狀，降低患者生活質量，影響生命安全。疾病在中老年群體中較為多發，其發生率隨年齡增長而上升，可對骨細胞造成破壞，導致溶骨病變，易與骨質增生性疾病混淆，影響疾病早期診斷，耽誤最佳治療時機。因此，應重視疾病早期診斷工作，以準確診斷，為治療方案的制訂提供依據。

骨髓涂片是診斷該疾病的重要方式，可為檢查人員提供與骨髓細胞形態有關的信息，操作簡便，可在短時間內迅速獲得檢查結果，可明確漿細胞形態。一般來講，漿細胞異常越明顯，提示患者病情惡性程度越高，細胞形態油脂、數量增加明顯提升病情惡性程度高、治療難度大、預后不良；經骨髓涂片檢查發現漿母細胞時，提示疾病侵襲風險高[10-11]。但該檢查方式易為人為因素影響，檢查人員操作不規范時，可導致骨髓濃度下降，也可因為腫瘤細胞增生或骨髓纖維化而出現“干抽”，無法順利抽取骨髓進行檢查；此外，骨髓基質細胞上可產生粘附分子，加上M蛋白的分泌，可導致基質上大量粘附異常增殖漿細胞，增加診斷難度；骨髓中骨髓瘤細胞聚集增生明顯，疾病發生早期，骨髓內瘤細胞局灶性分布，涂片取材較少時，無法抽取到病變骨髓或是不能采集到病灶，影響疾病準確診斷。

β2-微球蛋白是小分子蛋白，由淋巴細胞和血小板分泌所得，存在于除紅細胞和胎盤滋養層細胞中的有核細胞中，是人類白細胞抗原的組成部分，組織抗原分解和代謝作用可分離β2-微球蛋白，使其于細胞外液中游離。血清β2-微球蛋白于腎小球毛細血管壁濾過，為近端腎小球吸收與分解。其水平關系著腎臟負荷，可直接反映腫瘤負荷，與患者預后關系密切。該蛋白是免疫應答和腫瘤病變發生發展的重要參與者，其水平變化可對骨髓瘤細胞增殖與克隆予以反映[12]。骨髓瘤細胞合成并分泌β2-微球蛋白，發病后，免疫系統被破壞，經激活活化，可增加淋巴細胞生物學活性，進而增加血清β2-微球蛋白水平。多發性骨髓瘤的發生可對患者腎功能造成不同程度的損傷，導致腎小球濾過率下降，也可使得血清β2-微球蛋白水平超出正常范圍[13]。

CRP由肝臟分泌，可結合肺炎雙球菌C多糖模式機體免疫調節的重要參與者，是非特異性炎癥指標，可在微生物入侵、組織損傷、炎癥刺激下產生，其水平上升與白細胞介素-6增長過多有關，后者既是刺激因子，可刺激肝臟合成CRP，間接反映其水平，進而反映腫瘤負荷分期和預后，也可促進多發性骨髓瘤細胞增長，無感染因素影響時，CRP與腫瘤分布與預后相關[14]。

本研究顯示，聯合血清β2-微球蛋白、C反應蛋白和骨髓涂片診斷多發性骨髓瘤的敏感性、特異性、準確性、陽性預測值和陰性預測值分別為97.06%、95.45%、96.67%、98.57%和91.30%，明顯高于單項指標（P＜0.05），可見指標聯合檢測對多發性骨髓瘤的診斷效能更高，表明綜合3項指標的價值，敏感性高，特異性強，可減少假陽性與假陰性結果的出現，對疾病予以準確診斷與預測。

Durie-Salmon分期是多發性骨髓瘤的基本分期方法，它根據血紅蛋白、血鈣、免疫球蛋白、M蛋白和溶骨性病灶等指標將疾病分為Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期。患者疾病分期不同時，血清β2-微球蛋白和CRP水平之間也存在明顯差別，患者分期增加，疾病越嚴重，血清β2-微球蛋白和CRP水平也就越高[15]。文中數據顯示，Ⅱ期患者血清β2-微球蛋白（7.36±1.21）mg/L和CRP水平高于Ⅰ期，兩者水平均低于Ⅲ期患者，與上述觀點一致，證實β2-微球蛋白和CRP可用于判定多發性骨髓瘤臨床分期。學者王洪波[16]的研究結果顯示，Ⅲ期患者β2-微球蛋白水平為（12.98±1.14）mg/L，白細胞介素-6水平為（25.20±2.33）mg/L，明顯高于Ⅰ期、Ⅱ期患者，再次驗證了文中觀點。

綜上所述，血清β2-微球蛋白、CRP聯合骨髓涂片可準確診斷多發性骨髓瘤，也可在疾病分期中發揮作用。