以亞急性肝衰竭為首發表現的IgG4相關性自身免疫性肝炎1例報告

蔣 黎， 劉慧敏， 毛 青

陸軍軍醫大學西南醫院全軍感染病研究所， 重慶市感染病研究重點實驗室， 重慶 400038

自身免疫性肝炎(AIH)是一種自身免疫反應介導的慢性進行性肝臟炎癥性疾病，其臨床特征為不同程度的血清轉氨酶升高，IgG球蛋白增高、自身抗體陽性，組織學特征為以淋巴細胞、漿細胞浸潤為主的界面性肝炎。IgG4相關性自身免疫性肝炎(immunoglobulin G4 -associated autoimmune hepatitis, IgG4-AIH)除了符合經典AIH的表現，還有血清IgG4水平的升高和大量IgG4陽性的漿細胞浸潤肝組織是該病的特征[1]。2007年，IgG4-AIH被Umemura等[2]首先提出，是一種新的疾病。目前，IgG4-AIH診斷標準尚不統一。Umemura等將診斷標準定義為[3]：(1)達到國際自身免疫肝炎組(the Revised International Autoimmune Hepatitis Group, IAIHG)評分；(2)IgG4陽性漿細胞浸潤(≥10個細胞/高倍鏡視野)；(3)血清IgG4陽性(≥135 mg/dL)，IgG4/IgG界值為0.073。然而，納入60例經典AIH患者，滿足上述標準僅有3.3%。經典AIH僅有25%的患者表現為急性發作，少部分人發展至肝衰竭[4]。IgG4-AIH臨床更少見，發病率不詳[5]。本文報告1例以亞急性肝衰竭為首發表現的IgG4-AIH，對其臨床特點及診治進行綜合分析。

1 病例資料

患者男性，56歲，因“反復乏力、納差、膚黃，加重伴皮膚瘙癢1月余”分別于2021年2月8日、2021年4月18日2次入陸軍軍醫大學西南醫院感染病科住院。既往無肝病、系統性紅斑狼瘡、類風濕病、橋本甲狀腺炎等慢性基礎疾病，個人史無特殊。2020年12月20日因勞累后首次出現乏力、納差、皮膚黃染，無畏寒、發熱，無鼻衄、牙齦出血，無嘔吐、腹瀉、腹痛。2021年1月28日當地醫院發現肝功能明顯異常，ALT 471 U/L，AST 741 U/L，GGT 406 U/L，ALP 263 U/L，TBil 262.8 μmol/L，DBil 211.2 μmol/L，保肝、對癥治療后，上述癥狀加重，偶伴皮膚瘙癢。2021年2月8日第1次本院后查體：生命體征平穩，神志清楚，步入病房，皮膚、鞏膜重度黃染，無肝掌、蜘蛛痣，無皮損，全身淺表淋巴結未捫及，心肺陰性，腹部飽滿，肝脾未捫及，肝區輕扣痛，無移動性濁音，雙下肢無水腫，余查體無特殊。WBC 3.81×109/L，NEU 2.52×109/L，Hb 119 g/L，PLT 116×109/L；ALT 615 U/L，AST 1222 U/L，GGT 322 U/L，ALP 528 U/L，Alb 24.3 g/L，球蛋白 50.5 g/L，TBil 368.6 μmol/L，DBil 197.3 μmol/L；PT-INR 1.63；ANA 1∶100陽性，核顆粒型；IgG 43.4 g/L，IgG4 5.44 g/L ；人組織相容性抗原Dr分型為Dr17、Dr13；AMA-M2、SMA、LKN1、pANCA、ds-DNA等自身抗體均陰性；上腹部增強CT提示肝硬化、脾大、門靜脈高壓、無腹水；胃鏡提示消化道靜脈曲張(Lei，D0.3，Rf0)；胸部CT提示雙肺散在纖維灶；頭顱CT提示副鼻竇炎；骨密度提示骨質疏松，T值-2.7； CA19-9、CA125、CEA正常；甲狀腺超聲、甲功正常；普美顯磁共振提示肝臟輪廓僵硬，表面凹凸不平，肝硬化，脾大，食管下段靜脈擴張，肝內膽管輕度擴張，肝外膽管無異常。HBsAg、抗-EBV、抗-CMV、抗-HAV、抗-HCV、抗-HEV、抗-HIV、各項呼吸道抗原、抗體等其他病毒標志物均陰性。2021年2月10日行彩超引導下肝穿刺活檢術，病理結果提示(圖1)慢性活動性肝炎，重度炎癥，中-重度纖維化，局部肝硬化趨勢。符合自身免疫性肝病，考慮IgG4相關性肝病。相當于改良Scheuer評分：G4S3-4。IAIHG評分治療前16分。診斷：亞急性肝衰竭、IgG4-AIH、IgG4相關性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)。治療：先后給予“復方甘草酸苷注射液、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸”保肝退黃、補充人血白蛋白、血漿支持、“哌拉西林舒巴坦”抗感染。由于患者病情進展快，住院期間曾出現發熱、PCT增高、WBC增高，以NEU增高為主，考慮血流感染可能，但兩次血培養均陰性。因存在院內感染，故暫未使用糖皮質激素治療，分別于2021年2月25日、2021年3月2日、2021年3月4日先后行3次人工肝吸附術(OP-08膜型+BS330膽紅素吸附柱)。轉歸：消化道癥狀好轉，皮膚黃染較前變淺，IgG、IgG4下降(圖2)，膽紅素下降、肝功能好轉(表1)。出院醫囑定期復查、門診隨訪。

注：a，匯管區炎癥，界面炎(HE染色，×400)；b，多小葉壞死(HE染色，×100)；c， IgG染色(×400)；d， IgG4染色(×400)；e，網染(×200)；f，電鏡(×4000)；g， 電鏡(×2000)；h，電鏡(×2000)。圖1 肝組織活檢病理

表1 血生化指標隨訪情況

圖2 IgG與IgG4隨訪情況

出院后1月，患者如約復查發現 IgG4無升高(圖1)，但膽紅素升高(表1)，于2021年4月18日第2次入院。入院后綜合評估，開始給予“醋酸潑尼松片 0.5 mg·kg-1·d-1”抗炎，病情穩定后逐漸緩慢減量，囑前期每周減5 mg，至15 mg劑量時每2周減5 mg，最后5～10 mg維持劑量。同時，“瑞巴派特、骨化三醇” 保護胃黏膜、補鈣，“復方甘草酸苷、熊去氧膽酸”常規保肝、退黃治療，膽紅素下降出院。治療后IAIHG評分18分。出院醫囑繼續定期復查、門診隨訪，肝功能提示膽紅素進行性下降。

肝穿刺組織：約相當于8個肝小葉長度，可見8個完整及不完整匯管區，肝小葉結構紊亂。匯管區不同程度擴大，纖維組織增生，較多淋巴細胞、漿細胞、少量中性粒細胞浸潤，重度界面炎，可見小膽管損傷，中度細膽管增生，小動脈未見擴張，門靜脈有分支。肝細胞輕度水腫，少量氣球樣變性及少許嗜酸性變性，可見點狀、橋接壞死，局部多小葉壞死后纖維化伴炎細胞浸潤，其中小膽管及細膽管增生，壞死區淋巴細胞、漿細胞浸潤，可見玫瑰花結樣肝細胞，部分肝細胞可見淤膽性色素顆粒。中央靜脈偏位或缺失。免疫組化:HBsAg(-)；HBcAg(-)；CK7、CK19(膽管上皮+)，可見中度細膽管、小膽管增生。CD68示部分活化的Kupffer細胞；α-SMA少數活化的肝星狀細胞；MUM1(較多漿細胞+)；CD34(匯管區周圍少部分竇壁+)；IgG(+)(50個細胞/HPF)，IgG4(+)(30個細胞/HPF)；淋巴細胞CD4(部分+)，CD8(較多+)。CD56(小膽管上皮+)，EMA(小膽管上皮+)，CD10(毛細膽管+)。特殊染色: Masson及苦味酸-天狼猩紅染色示橋接纖維化，局部假小葉趨勢；網染示肝板網狀支架紊亂；PAS(+)，D-PAS(-)；普魯士藍(-)，銅染色(-)，剛果紅(-)，氧化剛果紅(-)。EBV原位雜交：EBER(-)。

2 討論

中華醫學會頒布的《肝衰竭診治指南(2018年版)》[6]指出，肝衰竭是臨床常見的嚴重肝病癥候群，病死率極高。AIH是肝衰竭發生的常見病因之一。亞急性肝衰竭被定義為：起病較急，無基礎肝病史，2～26周出現肝衰竭的臨床表現；TBil≥171 μmol/L或每天上升≥17.1 μmol/L；PTA≤40%(或INR≥1.5)，伴或不伴肝性腦病。該患者既往無肝病基礎，起病1月余，病情進行性加重，向肝硬化發展，達到肝衰竭的診斷標準，因此亞急性肝衰竭診斷明確。2019美國肝病學會頒布的成人和兒童AIH的診療指南[7]定義急性重癥AIH標準為：黃疸，1.5≤PT-INR≤2，無肝性腦病，無基礎肝病史。該患者以亞急性肝衰竭起病，同時達到急性重癥AIH診斷標準。亞急性肝衰竭病死率高，經內科綜合治療、非生物型人工肝支持治療后，若效果不佳，肝移植可能是肝衰竭晚期患者挽救生命的有效方法。

IgG4-RD好發于50歲以上的中老年男性[8]，是一種慢性復發性纖維炎性疾病。大量IgG4陽性的漿細胞浸潤，星形膠質纖維化，以及血清IgG4水平的升高(但并非總是升高)，是這種自身免疫性疾病的關鍵診斷特征[9]。早在2001年[10]，發現自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)與血清IgG4水平升高相關，胰腺組織中含有大量的IgG4陽性漿細胞。直到2003年，Hamano等[11]才發現Ⅰ型AIP患者的胰腺外表現，最終被確認為全身性疾病。2010年，IgG4-RD被正式命名。IgG4-RD可廣泛影響全身幾乎每一個器官，包括膽道、唾液腺、眶周組織、腎臟、淋巴結、腦膜、主動脈、乳房、前列腺、甲狀腺、心包和皮膚[12]，但肝臟受累的情況尚不明確[13]。目前認為，肝臟參與的IgG4-RD包括IgG4相關肝病和IgG4相關硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC)，而IgG4-AIH是否從屬于IgG4相關肝病仍存在爭議[14-17]。IgG4-SC有95%的病例與AIP相關[15]，是硬化性膽管炎的一種特征類型，被認為是IgG4-RD在膽道的表現。IgG4相關肝病是IgG4-RD所致肝損傷的統稱，包含IgG4-RD所致的固有原發性肝實質變化，IgG4 -SC的肝實質受累以及與IgG4-SC相關的繼發性變化。但是否將IgG4-AIH視為全身性IgG4-RD的肝臟受累，還是AIH的一種亞型，尚不明確[18]。根據近年的研究[1,20]發現，有學者建議將IgG4-AIH分為兩種類型：一種受損部位僅限制于肝臟，被認為是AIH的亞型；而另一種除肝臟外，還有全身其他器官受累，被認為是IgG4-RD的肝損傷，從屬于IgG4相關肝病。該病例治療前、后的IAIHG評分，均達到典型的AIH的確診標準；且血清IgG4陽性(≥1.35 g/L)；IgG4陽性漿細胞浸潤(≥10個細胞/HPF)，故IgG4-AIH診斷明確。同時，患者雙肺散在纖維灶，有明確的肝外纖維化表現。患者肝內膽管有輕度擴張，肝組織活檢見小膽管損傷，中度細膽管增生，是否有進展為 IgG4-SC的潛在風險[4]，仍需進一步隨訪。

有研究[18]指出，IgG4-AIH與IgG4-RD均對糖皮質激素敏感，肝組織中大量IgG4陽性漿細胞浸潤，被認為是糖皮質激素療效好的預測評估指標。第1次入院時，患者骨質疏松，且住院后期發生院內感染，且患者對長期使用激素的相關副作用也有所顧慮，暫未加用糖皮質激素治療。該病例先后共行3次人工肝雙重吸附術，在自覺癥狀減輕、膽紅素下降的同時，血漿IgG4水平明顯下降，提示血漿IgG4水平下降可能與人工肝雙重吸附術清除相關炎癥因子有密切的關系。出院1個月后，因膽紅素再次上升入院，此時盡管血漿IgG4水平正常(但IgG仍高)，給予糖皮質激素治療后膽紅素逐漸下降，病情好轉出院。人工肝雙重吸附術可降低血漿IgG4水平，清除IFNα和IL-33[19-20]等相關炎癥因子，延緩病情進展。因此，針對IgG4-RD，在有糖皮質激素使用禁忌證的情況下，是否可早期給予非生物人工肝治療的干預，值得進一步探討。IgG4-RD病情易反復，有學者建議病情穩定后，糖皮質激素維持治療2～3年以上，可降低復發的風險[2-3]。雖然， IgG4-RD對糖皮質激素敏感，但維持治療時間與之后是否調整方案為硫唑嘌呤治療，需更多的臨床數據支持[21]。值得注意的是，該患者已發展至肝硬化水平，使用激素的風險在之后的長期隨訪過程中，需重點評估。

綜上所述，通過該罕見病例的診治經過并文獻復習，分析IgG4-RD的特點，探討IgG4-RD與IgG4-AIH之間的關系，觀察運用糖皮質激素、非生物人工肝治療后的臨床結局，提高對這類疾病的認識，便于今后的及時診斷和治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉慧敏負責文章設計，病例資料分析，撰寫論文；蔣黎參與收集數據，修改論文；毛青負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。