瞬時(shí)彈性成像技術(shù)對(duì)自身免疫性肝病肝纖維化分期診斷價(jià)值的Meta分析

楊志然， 王林恒， 李 園， 劉福生， 王 雨， 王建芳， 陳潤(rùn)花

1 北京中醫(yī)藥大學(xué) 第二臨床醫(yī)學(xué)院， 北京 100029; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院a.脾胃肝膽科， b.急診科， 北京 100078

自身免疫性肝病是因體內(nèi)免疫功能紊亂引起的一組特殊類(lèi)型的肝膽損傷性疾病，包括自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)以及其中兩種同時(shí)存在的重疊綜合征(overlap syndrome, OS)。肝纖維化是肝臟對(duì)慢性損傷的病理性修復(fù)[1-3]，可能與細(xì)胞自噬有關(guān)[4]，是各種自身免疫性肝病向肝硬化發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。同時(shí)，自身免疫性肝病難以治愈，若在疾病早期就診，可以阻滯甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)一步進(jìn)展為肝硬化的進(jìn)程。因此，早期對(duì)肝纖維化進(jìn)行診斷并評(píng)估其所處的階段具有重大意義。經(jīng)皮肝穿刺活檢是目前診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于所得標(biāo)本較小，尚難完全代表肝臟的全部病變，可能存在誤差，并且肝活檢是一種有創(chuàng)檢查，存在出血、器官穿孔、敗血癥等風(fēng)險(xiǎn)，患者難以接受，因此普及相對(duì)比較困難。瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(TE)可以通過(guò)檢測(cè)肝臟硬度值來(lái)判斷肝纖維化狀態(tài)，已先后在歐洲、亞太地區(qū)及美國(guó)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床[5]。本研究通過(guò)比較 TE 與肝穿刺活檢對(duì)自身免疫性肝病患者肝纖維化分期診斷的準(zhǔn)確性，以評(píng)估TE 對(duì)自身免疫性肝病肝纖維化的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)中已發(fā)表的關(guān)于TE 診斷自身免疫性肝病肝纖維化分期的文獻(xiàn)，采用主題詞與自由詞結(jié)合的檢索方式，檢索時(shí)限為2000年1月—2021年1月。其中，英文檢索詞包括autoimmune hepatitis、primary sclerosing cholangitis、primary biliary cirrhosis、primary biliary cholangitis、overlap syndrome、autoimmune liver disease、liver fibrosis、elasticity imaging technique、transient elastography、TE、noninvasive elastography、fibroscan、liver biopsy;中文檢索詞包括自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、重疊綜合征、自身免疫性肝病、無(wú)創(chuàng)診斷、瞬時(shí)彈性成像、肝活檢。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象為自身免疫性肝病導(dǎo)致的肝纖維化患者，年齡不限。(2)以肝活檢的組織病理學(xué)分期作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，肝穿刺病理結(jié)果采用 METAVIR 分級(jí)法或類(lèi)似于 METAVIR 的 5 期分法。F0:無(wú)纖維化，F(xiàn)1:匯管區(qū)纖維化但無(wú)纖維間隔，F(xiàn)2:匯管區(qū)纖維化伴少量間隔，F(xiàn)3:間隔纖維化，F(xiàn)4:早期肝硬化。(3)中、英文原始論著或摘要。(4)文中可以直接或間接得出真陽(yáng)性數(shù)、假陽(yáng)性數(shù)、假陰性數(shù)、真陰性數(shù)等原始數(shù)據(jù)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)無(wú)法提取原始數(shù)據(jù)獲得四格表資料的文獻(xiàn)；(2)沒(méi)有使用TE；(3)沒(méi)有行肝活檢；(4)包括自身免疫性肝病，但統(tǒng)計(jì)資料以包括自身免疫性肝病的所有患者的總體形式出現(xiàn)的文獻(xiàn)，不能提取自身免疫性肝病的單一數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取內(nèi)容包括：(1) 納入研究的基本特征，包括研究題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間、納入例數(shù)、病因、檢查儀器、主要肝功能指標(biāo)。(2)評(píng)價(jià)參數(shù)，包括敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、相應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，并推算出四格表中的真陽(yáng)性數(shù)、假陽(yáng)性數(shù)、假陰性數(shù)、真陰性數(shù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用診斷性試驗(yàn)準(zhǔn)確性質(zhì)量評(píng)價(jià)工具(QUADAS2)評(píng)估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，在已經(jīng)含有該評(píng)價(jià)工具的 Review Manager 5. 4 軟件中對(duì)入選文獻(xiàn)的各條目按“是”“否”“不清楚”進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)，并做出文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用 Stata 15.0的“midas”命令擬合雙變量混合效應(yīng)模型，合并計(jì)算各組敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷比值比的點(diǎn)估計(jì)及其相應(yīng)95%CI，繪制SROC曲線，并計(jì)算AUC及其95%CI。在 Stata 15. 0 軟件中，通過(guò)Deek漏斗圖是否對(duì)稱(chēng)判斷有無(wú)發(fā)表偏倚，如果P<0.05，則認(rèn)為存在明顯的發(fā)表偏倚；采用Q統(tǒng)計(jì)量和I2統(tǒng)計(jì)量判斷研究間是否存在異質(zhì)性，如果Q統(tǒng)計(jì)量相應(yīng)P≤0.1，則表明存在異質(zhì)性，采用Meta回歸探索異質(zhì)性來(lái)源。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 PROSPERO注冊(cè)編號(hào)：CRD42021234098。初步檢索共得到336篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)260 篇，中文文獻(xiàn) 76篇。利用NoteExpress 軟件去重，閱讀題目及摘要后獲取 72 篇文獻(xiàn)，嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選全文后，最終得到11篇文獻(xiàn)[6-16]，篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表 1，主要肝功能指標(biāo)見(jiàn)表2，QUADAS2質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。其中，1篇文獻(xiàn)未闡明是否納入了連續(xù)或隨機(jī)的病例，8篇文獻(xiàn)未闡明待評(píng)價(jià)試驗(yàn)的結(jié)果判讀是否是在不知曉金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)結(jié)果的情況下進(jìn)行的，2篇文獻(xiàn)未闡明金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果判讀是否使用了盲法，1篇文獻(xiàn)未闡明待評(píng)價(jià)試驗(yàn)和金標(biāo)準(zhǔn)之間是否有恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔，6篇文獻(xiàn)沒(méi)有避免不恰當(dāng)?shù)呐懦?1篇文獻(xiàn)待評(píng)價(jià)試驗(yàn)和金標(biāo)準(zhǔn)之間的時(shí)間間隔過(guò)長(zhǎng)，7篇文獻(xiàn)沒(méi)有將所有的病例都納入分析。

圖2 QUADAS2質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 主要肝功能指標(biāo)

2.3 肝纖維化各期Meta分析結(jié)果

2.3.1 顯著肝纖維化組(≥F2) 雙變量混合效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，TE診斷顯著肝纖維化的合并敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷比值比及AUC分別為0.81(95%CI：0.75～0.86)、0.87(95%CI：0.79～0.92)、6.2(95%CI：3.9～10.1)、0.22(95%CI：0.16 ～0.29)、29(95%CI：17～50)、0.91(95%CI：0.88～0.93)(圖3、4)。

圖3 TE 診斷顯著肝纖維化(≥F2)的合并敏感度和特異度的森林圖

圖4 TE 診斷顯著肝纖維化(≥F2)的SROC曲線

2.3.2 進(jìn)展期肝纖維化組(≥F3) 雙變量混合效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，TE診斷進(jìn)展期肝纖維化的合并敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷比值比及AUC分別為0.81(95%CI：0.74～0.87)、0.90(95%CI：0.85～ 0.93)、7.9(95%CI：5.1～12.1)、0.21(95%CI：0.14～0.30)、38(95%CI：20～73)、0.92(95%CI：0.90～0.94)(圖5、6)。

圖5 TE 診斷進(jìn)展期肝纖維化(≥F3)的合并敏感度和特異度的森林圖

圖6 TE 診斷進(jìn)展期肝纖維化(≥F3)的SROC曲線

2.3.3 早期肝硬化(F4) 雙變量混合效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示TE診斷早期肝硬化的合并敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷比值比及AUC分別為0.87(95%CI：0.74～0.93)、0.93(95%CI：0.87～0.97)、12.7 (95%CI：6.4～24.9)、0.14(95%CI：0.07～0.29)、88(95%CI：30 ～256)、0.96(95%CI：0.94～0.97)(圖7、8)。

2.3.4 總體準(zhǔn)確率 雙變量混合效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，TE診斷自身免疫性肝病的總體敏感度、特異度及AUC分別為0.82(95%CI：0.77～0.85)、0.89(95%CI：0.86～0.92)、0.93(95%CI：0.90～0.95)。總體SROC曲線見(jiàn)圖9。

圖7 TE 診斷早期肝硬化(F4)的合并敏感度和特異度的森林圖

圖8 TE 診斷早期肝硬化(F4)的SROC曲線

2.4 異質(zhì)性檢驗(yàn)、閾值效應(yīng)、發(fā)表偏倚結(jié)果 納入的 TE 診斷進(jìn)展期肝纖維化(≥F3)和早期肝硬化(F4)的研究間不存在異質(zhì)性(P>0.1)。而 TE 診斷顯著肝纖維化(≥F2)的研究間存在中度異質(zhì)性(I2= 53.96%，P=0.02)(表3)。

表3 異質(zhì)性檢驗(yàn)、閾值效應(yīng)、發(fā)表偏倚結(jié)果

Meta回歸顯示病因(P=0.49)、文獻(xiàn)質(zhì)量(P=0.30)、納入病例數(shù)(P=0.98)、發(fā)表國(guó)家(P=0.49)并非異質(zhì)性來(lái)源，檢查儀器廠家不同(P=0.02)可能是導(dǎo)致TE診斷顯著肝纖維化(≥F2)的研究間存在中度異質(zhì)性的原因。閾值效應(yīng)檢驗(yàn)結(jié)果顯示，納入的顯著肝纖維化(≥F2)、進(jìn)展期肝纖維化(≥F3)以及早期肝硬化(F4)的研究不存在閾值效應(yīng)，可對(duì)敏感度、特異度等指標(biāo)進(jìn)行合并。故采用雙變量混合效應(yīng)模型。另外各組均未見(jiàn)發(fā)表偏倚(P≥0.05)。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，對(duì)于評(píng)價(jià)肝纖維化≥F2、≥F3、 F4組AUC分別為0.91、0.92、0.96，提示TE對(duì)自身免疫性肝病≥F2、≥F3、 F4期的診斷均具有高度準(zhǔn)確性，適用于早期肝硬化的診斷，這與多項(xiàng)研究[17-20]的結(jié)果相似。同時(shí)，本文TE診斷自身免疫性肝病的總體敏感度、特異度及AUC分別為0.82(95%CI：0.77～0.85)、0.89(95%CI：0.86～0.92)、0.93(95%CI：0.90～0.95)，均小于TE診斷早期肝硬化(F4)所對(duì)應(yīng)的值，再次說(shuō)明TE診斷早期肝硬化的準(zhǔn)確性較高。

從敏感度、特異度來(lái)看，3組研究提示 TE 診斷自身免疫性肝病肝纖維化分期具有較高的敏感度和特異度，但3組研究的陽(yáng)性似然比除F4期外，其余2組均<10，3組研究的陰性似然比均>0.1，表明 TE確診疾病和排除患病的能力不足，故本次研究尚不能認(rèn)為T(mén)E對(duì)診斷自身免疫性肝病肝纖維化有很好的臨床實(shí)用性。

本Meta分析存在一些局限性。(1)TE 的準(zhǔn)確性受多種因素影響，如操作者之間的差異，去除缺乏經(jīng)驗(yàn)的操作醫(yī)師操作的檢查結(jié)果能夠提升TE的準(zhǔn)確性和診斷性能[21]。BMI增高、合并腹水、肋間隙過(guò)窄、女性患者以及年齡較大等都會(huì)降低TE測(cè)量的準(zhǔn)確率[22]。ALT水平升高、進(jìn)食[23]、肝臟炎癥、肝臟淤血、膽汁淤積等均可增加肝臟硬度，從而導(dǎo)致TE對(duì)肝纖維化程度的高估。尤其是本Meta分析所納入的文獻(xiàn)中，有5篇文獻(xiàn)納入了可能存在急性炎癥改變的病例，這對(duì)研究結(jié)果的準(zhǔn)確性會(huì)產(chǎn)生不利影響。另外，使用不同的探頭也會(huì)影響檢測(cè)的成功率[24]。(2)雖然本 Meta 分析嚴(yán)格按照 QUADAS2 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，但有 4 個(gè)以上條目回答“不清楚”占36%，表明存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。(3)本Meta 分析通過(guò)納入文獻(xiàn)提供的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、樣本量等統(tǒng)計(jì)指標(biāo)推算獲得原始四格表，可能與納入文獻(xiàn)的原始數(shù)據(jù)存在一些差異，這對(duì)本次研究結(jié)果產(chǎn)生了一定影響。

綜上所述，盡管存在局限性，TE無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、快捷、安全[25]等優(yōu)點(diǎn)使其可在臨床上作為連續(xù)性觀察指標(biāo)，尤其對(duì)早期肝硬化有非常高的診斷價(jià)值，可能成為自身免疫性肝病治療效果的有效動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)手段。未來(lái)應(yīng)繼續(xù)開(kāi)展高質(zhì)量、大樣本、有配對(duì)肝活檢的臨床研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)其診斷價(jià)值。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：楊志然、陳潤(rùn)花負(fù)責(zé)研究的思路或設(shè)計(jì)；王林恒、王雨負(fù)責(zé)研究數(shù)據(jù)的獲取分析；楊志然、劉福生、王建芳和李園負(fù)責(zé)起草或修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。