維拉帕米聯合潑尼松預防性治療叢集性頭痛的臨床觀察

門爽

沈陽市紅十字會醫院神經內一科，沈陽 110000

叢集性頭痛是一種常見的原發性三叉自主神經性頭痛，是最嚴重的原發性頭痛之一，全球總患病率約為0.12%［1］。根據流行病學調查結果顯示叢集性頭痛的普遍發病年齡多在20～40歲之間，且男性的發病率明顯高于女性，我國叢集性頭痛患者男女比例約為6.1∶1［2］。叢集性頭痛的發病機制目前尚未形成統一標準，其主要發病特點為單側眼眶、眶上或者顳部的重度疼痛，同時可能伴有流涕、流淚等同側自主神經癥狀和煩躁不安，部分患者因極度頭痛喪失勞動能力，甚至有自殺傾向，給家庭和社會帶來極大負擔［3-4］。叢集性頭痛發作具有一定周期性，典型的叢集期和緩解期，從頭痛開始，至明顯頭痛，再到疼痛程度逐漸減輕，平均叢集期約為2個月。叢集性頭痛發作時每天傾向于固定時間并且疼痛持續時間長短不盡相同，頭痛性質劇烈，呈絞痛、灼燒痛等，疼痛時患者無法平臥，少數患者每日發作一次，其余患者發作次數更多。不同患者緩解期持續時間差異較大，可由1個月～20年不等，多數患者緩解期為7～12個月［5］。

叢集性頭痛的發病機制目前尚不明確［6］。部分學者認為該病屬于偏頭痛亞型，由神經-血管功能障礙引發，也有學者認為叢集性頭痛的發病機制與神經內分泌紊亂和下丘腦的生理節律改變密切相關，此外有研究顯示，外傷、手術麻醉、感染或蝶腭神經病變也能引起叢集性頭痛發生［7］。目前臨床上針對叢集性頭痛的治療主要分為三大類，分別是急性發作期治療、預防性治療以及外科治療。急性發作期治療手段主要包括吸氧治療、曲坦類藥物、麥角胺類藥物以及類固醇類藥物治療；預防性治療措施主要包括一線預防類藥物如鈣離子通道阻斷劑維拉帕米、鋰鹽和一些二、三線藥物；外科治療措施主要有三叉神經或蝶腭神經節手術、腦深部刺激療法和枕神經刺激療法等神經電刺激療法［8］。

研究發現叢集性頭痛患者前驅期持續時間與疼痛時間呈正相關，前驅期持續時間越長，患者的疼痛時間越長，同時大部分患者的頭痛發作癥狀僅存在于前驅期，少數患者有發作后期癥狀［9］。因此，從前驅期入手盡早采取預防性治療手段是實現高效治療的關鍵步驟。維拉帕米為鈣離子通道阻滯劑，是一種罌粟堿的衍生物，主要成分為鹽酸維拉帕米，是目前預防性治療叢集性頭痛的一線藥物［10］。瑞典生物庫中約有34%的叢集性頭痛患者使用維拉帕米進行預防性治療，并認為其治療機制可能是與影響炎癥神經因子釋放以及影響下丘腦功能有關［11］。本研究從預防性角度選用維拉帕米聯合潑尼松對沈陽市紅十字會醫院神經內一科就診的43例患者進行預防性治療，以期為臨床上叢集性頭痛的治療提供依據。

資料與方法

1、一般資料

納入病例為2020年3月至2021年3月沈陽市紅十字會醫院門診及病房診治的符合標準的叢集性頭痛患者共43例。采用隨機數字表法將其分為觀察組和對照組。其中觀察組22例，男17例，女5例；年齡20～59歲（42.26±12.75）歲；病程1～14年（4.87±1.92）年；叢集期12～48 d（27.87±3.49）d；叢集期發作頻次8～39次/周，每周（15.13±4.71）次。對照組21例，男14例，女7例；年齡18～61歲（39.26±11.38）歲；病程1～15年（4.13±1.48）年；叢集期11～49 d（27.16±3.92）d；叢集期發作頻次8～41次/周，每周（15.46±4.26）次。兩組患者性別、年齡、病程、病情等方面比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

2、入選標準

2.1、診斷標準 參照國際疼痛協會制定的《國際頭痛分類及診斷標準》［12］。①頭痛發作5次以上，且頭痛發作符合以下2～4項者；②嚴重單側極重度頭痛，存在于單側眶部、眶上和（或）顳部疼痛，持續時間15～180 min；③頭痛發作時至少伴有以下體征中一種：a.與頭痛同側的結膜充血和（或）流淚、眼瞼水腫、鼻塞、充血或流涕，b.頭痛發作同側的眼瞼下垂和（或）瞳孔縮小，c.不安或興奮；④發作頻度隔天1次至每天8次；⑤前額或面部出汗；⑥不能用其他疾病診斷來解釋該頭痛。

2.2、納入與排除標準 ①所有患者均處于叢集期頭痛；②符合患者知情同意原則；③排除嚴重高血壓、肝腎功能不全等其他原因疾病導致的頭痛等。

3、治療方法

對照組口服維拉帕米（山西新寶源制藥有限公司生產，批準文號H14021318），80 mg/次，3次/d。觀察組在對照組基礎上加服潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司，批準文號H33021207）80 mg/d，服用3 d后開始減少潑尼松使用量，每3 d減少10 mg，可根據患者頭痛情況對維拉帕米的使用量進行調整，最大劑量不可超過480 mg/d。觀察組和對照組均以治療14 d為1個療程。

4、評價指標

4.1、視覺模擬評分法（VAS）采用VAS對患者疼痛程度進行評估：0分為疼痛完全緩消除，分數越高疼痛越劇烈，10分說明疼痛劇烈難以忍受，患者根據自身疼痛情況治療2周后進行VAS評分。

4.2、叢集期持續時間及頭痛頻率 記錄兩組患者頭痛叢集期持續時間及發作頻率。

4.3、不良反應 記錄兩組患者治療期間心悸、頭暈、低血壓等發生情況。

5、療效評估

觀察組和對照組均以14 d為1個療程。患者根據自身的疼痛緩解程度進行評分和分級。VAS評分為0分：疼痛完全緩解；VAS評分降至1～3分：經治療后疼痛明顯緩解，基本解除；VAS評分降至4～5分：經治療后輕度緩解仍伴有輕度疼痛；VAS評分降至6～7分：經治療后疼痛未得到明顯改善；VAS評分無變化：經治療后無任何緩解。總有效率=（完全緩解+明顯緩解）患者數/總患者數×100%。

6、統計學處理

本研究的所有數據均采用SPSS 13.0統計學軟件進行分析，計量資料呈正態分布，以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，計數資料以［例（%）］表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1、兩組臨床療效

經2周治療后對照組VAS評分0分患者2例，VAS評分1～3分患者9例，總有效率為52.38%；觀察組經2周治療后VAS評分0分患者8例，VAS評分1～3分患者12例，總有效率為90.91%。經治療后觀察組與對照組VAS評分相比較差異有統計學意義（χ2=7.927，P=0.005），觀察組療效優于對照組療效。見表1。

表1 兩組叢集性頭痛患者疼痛緩解程度比較

2、叢集期持續時間及頭痛頻率

與治療前相比較，治療后的兩組頭痛叢集期持續時間均有下降，兩組相比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。與治療前相比較，治療后的兩組患者頭痛發作頻率均降低，且兩組相比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組叢集性頭痛患者頭痛叢集期持續時間及頭痛發作頻率比較（±s）

表2 兩組叢集性頭痛患者頭痛叢集期持續時間及頭痛發作頻率比較（±s）

注：觀察組選用維拉帕米聯合潑尼松進行治療，對照組采用維拉帕米進行治療

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3、不良反應

對照組出現心動過緩2例、頭暈1例、低血壓2例，不良反應總發生率為23.81%。觀察組出現心動過緩1例、頭暈2例、低血壓0例，不良反應總發生率為18.18%。未對兩組患者給予特殊處理，比較兩組不良反應總發生率，差異無統計學意義（P＞0.05）。

討 論

叢集性頭痛是一種原發性血管性頭痛病，一般多發生于青年群體，其中男性發病比例偏高，以一段時間內頭痛反復密集發作為主要表現，發作前通常無征兆，疼痛部位主要位于一側眼眶及周圍組織，通常伴隨該側眼球的充血、鼻塞、流涕等癥狀，給患者的工作和生活帶來極大困擾［13］。叢集性頭痛的患病率并不高，僅不到1%，但其在發作時產生的劇烈疼痛令人難以承受，所以又將其稱為自殺性頭痛［14］。目前對于叢集性頭痛的發病機制尚不明確，可能涉及到中樞神經系統和外周神經系統，主要有三大類假說：（1）神經源說；（2）組胺說；（3）血管源說［15］。臨床觀察發現，其發病過程不僅僅只包括急性疼痛階段，還應包括發作前期以及發作后期，發作前驅期主要表現為注意力不集中、躁動、情緒變化，發作后期主要表現為乏力、體能降低等［16］。

叢集性頭痛具有一定規律的疼痛周期，臨床上在急性期多以止痛為主，但只能緩解癥狀，容易復發［17］。在活動期給予藥物進行預防性治療能夠有效縮短患者疼持續時間，減輕患者臨床癥狀。鈣離子拮抗劑維拉帕米治療叢集性頭痛的臨床療效受到神經內科屆專家的廣泛認可，被譽為是目前叢集性頭痛的最有效預防性藥物，很多指南將其列為一線推薦藥物［18］。其機制可能是通過影響下丘腦功能調節晝夜節律、影響頭痛最相關靶點炎癥神經肽的釋放、阻斷鈣通道引發酶活性和相關基因表達以及影響一氧化氮（NO）等炎癥因子水平減少腦膜輸入神經元活動來預防叢集性頭痛發生［19］。在頑固性疾病治療過程中兩種或多種藥物聯合使用也是必要的，潑尼松是常用的一種腎上腺皮質激素類藥物，在臨床上治療偏頭痛的效果顯著［20］。其機制可能是因其具有抗炎作用，所以能夠抑制炎癥細胞釋放炎癥因子從而減輕炎性反應的發生，減輕血管性炎性反應，減輕叢集性頭痛患者臨床疼痛癥狀。因此，在本實驗中我們采用口服潑尼松的同時給予維拉帕米，防止短期使用糖皮質激素后糖皮質激素遞減或停用時的頭痛反跳，當潑尼松減量療效減退后，后者逐漸起效。

本研究評估了維拉帕米聯合潑尼松預防性治療叢集性頭痛的效果，以期為臨床上治療叢集性頭痛提供思路。研究結果表明，維拉帕米聯合潑尼松預防性治療叢集性頭痛患者療效顯著，二者具有協同作用，雖然作用機制不同，但可從不同角度進行治療，患者疼痛緩解程度以及疼痛持續時間均優于單獨使用維拉帕米患者，頭痛發作頻率以及叢集期持續時間顯著縮短降低。所以臨床上針對叢集性頭痛患者可以聯合使用維拉帕米和潑尼松進行預防性治療。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突