觸珠蛋白和鐵蛋白在結腸癌肝轉移患者預后評估中的意義

鄧 婕， 鄧 敏

（1.湖北中醫(yī)藥大學黃家湖醫(yī)院檢驗科，湖北 武漢 430065；2.武漢市中醫(yī)院檢驗科，湖北 武漢 430014）

結腸癌是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，肝臟是其最常見的轉移器官。有研究結果顯示，15%～25%的結腸癌患者在初診時已發(fā)生肝轉移，有20%的結腸癌患者會在術后出現(xiàn)肝轉移[1]。目前，結腸癌肝轉移的治療方法有限，患者5年生存率為25%～40%[2]。因此，早期診斷結腸癌肝轉移并評估患者的預后有助于制定個性化診療方案，改善預后。然而，腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移、靜脈癌栓等傳統(tǒng)的預后指標已被證實對結腸癌肝轉移預后評估效果不佳[3]。觸珠蛋白是一種由肝臟產(chǎn)生和分泌的糖蛋白，在多種炎癥性疾病[4]、胰腺癌[5]、前列腺癌[6]中顯著升高，且與患者預后有關。鐵蛋白是一種存在于細胞內和細胞外的鐵結合蛋白，是體內鐵元素貯存和轉運的重要載體。有研究結果顯示，鐵蛋白廣泛參與了免疫抑制、血管新生和細胞增殖等病理生理學過程，因而可能影響患者的預后[7]。目前，有關觸珠蛋白、鐵蛋白與結腸癌肝轉移患者預后之間的關系尚不明確。為此，本研究擬探討觸珠蛋白和鐵蛋白在結腸癌肝轉移患者預后評估中的作用。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2017年1月—2018年1月武漢市中醫(yī)院確診為結腸癌肝轉移的患者101例，其中男68例、女33例，年齡60～82歲。納入標準：結腸癌均經(jīng)病理證實，肝轉移經(jīng)影像學或病理學穿刺明確。排除標準：（1）年齡≤18歲；（2）近6個月內接受過輸血治療；（3）預期壽命不超過3個月。

1.2 方法

通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集所有患者的臨床資料和實驗室檢測結果，包括年齡、性別、體質量指數(shù)（body mass index，BMI）、美國東部腫瘤協(xié)作組（the Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分、合并癥（高血壓、糖尿病）、手術史、化療史、分子靶向治療史、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA 19-9）、肝功能[白蛋白（albumin，Alb）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TB）]。

采集所有患者治療前的空腹靜脈血5 mL，離心分離血清。采用ARCHITECT c16000全自動生化分析儀（美國雅培公司）及配套試劑檢測血清鐵蛋白水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清觸珠蛋白水平，試劑盒購自美國R&D公司，檢測儀器為iMark酶標儀（美國Bio-Rad公司）。嚴格按試劑和儀器說明書進行操作。

對所有患者進行電話隨訪，隨訪終點為全因死亡，總生存期為確診結直腸癌肝轉移至患者死亡的時間。當患者失訪或至隨訪截止日期（2021年6月1日）仍未出現(xiàn)終點事件，則記錄從結直腸癌肝轉移確診至末次隨訪日期的間隔，作為刪失數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的計量資料以±s表示，2個組之間比較采用獨立樣本t檢驗。呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價各項指標判斷結腸癌肝轉移患者預后的效能，并確定各項指標的最佳臨界值。采用Kaplan-Meier生存曲線評估患者的生存情況，采用Log-rank檢驗比較2個組的中位生存期。采用Cox回歸分析評估患者全因死亡的獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 觸珠蛋白和鐵蛋白判斷結腸癌肝轉移患者預后的效能

觸珠蛋白和鐵蛋白判斷結腸癌肝轉移患者預后的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.77和0.83，敏感性均為70.3%，特異性分別為77.8%和88.9%。根據(jù)二元Logistic回歸結果，構建回歸方差F=-5.56+0.022×鐵蛋白（μg/L）+0.586×觸珠蛋白（g/L）。2項指標聯(lián)合檢測的AUC為0.87，敏感性和特異性分別為82.4%、88.9%。見表1、圖1。

表1 觸珠蛋白和鐵蛋白單項檢測和聯(lián)合檢測判斷結腸癌肝轉移患者預后的效能

圖1 觸珠蛋白、鐵蛋白單項和聯(lián)合檢測判斷結腸癌肝轉移患者預后的ROC曲線

2.2 不同觸珠蛋白和鐵蛋白水平結腸癌肝轉移患者各項臨床資料和實驗室檢測結果比較

根據(jù)ROC曲線確定的觸珠蛋白和鐵蛋白最佳臨界值，將患者分為觸珠蛋白≤1.37 g/L組、觸珠蛋白＞1.37 g/L組和鐵蛋白≤217.1 μg/L組、鐵蛋白＞217.1 μg/L組。觸珠蛋白＞1.37 g/L組CRP、CEA和AST顯著高于觸珠蛋白≤1.37 g/L組（P＜0.05），其他指標2個組之間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；見表2。鐵蛋白＞217.1 μg/L組年齡、CEA、ALT、AST和TB顯著高于鐵蛋白≤217.1 μg/L組，Alb低于鐵蛋白≤217.1 μg/L組（P＜0.05），其他指標2個組之間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；見表3。

表2 不同觸珠蛋白水平結腸癌肝轉移患者各項臨床資料和實驗室檢測結果比較

續(xù)表2

表3 不同鐵蛋白水平結腸癌肝轉移患者各項臨床資料和實驗室檢測結果比較

2.3 不同觸珠蛋白和鐵蛋白水平結腸癌肝轉移患者生存情況分析

101例患者隨訪時間為4～25個月，中位隨訪時間為12個月，有74例（73.27%）患者達到隨訪終點。Kaplan-Meier生存曲線分析結果顯示，觸珠蛋白≤1.37 g/L組中位生存期（19個月）顯著長于觸珠蛋白＞1.37 g/L組（10個月，P＜0.001）；鐵蛋白≤217.1 μg/L組中位生存期（21個月）顯著長于鐵蛋白＞217.1 μg/L組（10個月，P＜0.001）。見圖2。

圖2 不同觸珠蛋白和鐵蛋白水平結腸癌肝轉移患者Kaplan-Meier曲線

2.4 結腸癌肝轉移患者預后影響因素分析

單因素Cox回歸分析結果顯示，ECOG評分、CRP、CEA、Alb、ALT、AST、觸珠蛋白和鐵蛋白是結腸癌肝轉移患者總生存率的影響因素（P＜0.05）。多因素Cox回歸分析結果顯示，ECOG評分、CRP、Alb、觸珠蛋白和鐵蛋白是結腸癌肝轉移患者死亡的獨立危險因素[風險比（hazard ratio，HR）分別為1.99、2.12、1.38、1.76、1.70，95%CI分別為1.38～10.64、1.20～3.72、1.08～2.03、1.14～3.29、1.07～2.94]。見表4。

表4 結腸癌肝轉移患者預后影響因素分析

3 討論

肝臟是結腸癌遠隔轉移最常累及的器官，具有對治療反應差、預后不良等特點。有研究發(fā)現(xiàn)，應用FOLFOX化療方案的結腸癌肝轉移患者中位生存期僅為約20個月[8]。因此，尋找能早期反映結腸癌肝轉移風險的指標有重要價值。

雖然鐵貯存和運輸是鐵蛋白主要的生理學功能，但在發(fā)生炎癥、感染、應激和多種惡性腫瘤時鐵蛋白也會顯著升高，與惡性腫瘤的發(fā)生風險密切相關。FENG等[9]的研究結果顯示，血清鐵蛋白水平越低，結直腸癌的發(fā)生風險越高（P＜0.05）。本研究結果顯示，鐵蛋白升高是結腸癌肝轉移患者預后不良的危險因素。但GIESSEN-JUNG等[10]的研究結果顯示，血清鐵蛋白與Ⅰ～Ⅲ期結腸癌患者預后無關。還有研究發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白水平與結腸癌腫瘤大小、部位和分期均無關[11]。不同研究之間結論的不同可能與納入患者的臨床特征不同有關。以上研究主要聚焦于未轉移的結腸癌，而本研究著眼于已經(jīng)發(fā)生肝轉移的結腸癌患者。LEE等[12]的研究結果顯示，血清鐵蛋白是已發(fā)生轉移的結腸癌患者預后的獨立危險因素（P＜0.05），與本研究結論一致。

觸珠蛋白是在感染刺激下肝臟分泌的一種急性時相反應蛋白，有多種惡性腫瘤[4-6]患者的血清觸珠蛋白顯著升高。SUN等[13-14]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生肝轉移的結腸癌患者癌組織中觸珠蛋白的表達顯著高于無肝轉移結腸癌患者的癌組織，提示觸珠蛋白在結腸癌肝轉移中發(fā)揮了重要作用；他們還發(fā)現(xiàn)，結腸癌患者血清觸珠蛋白水平顯著高于健康對照者，且與患者的預后有關，與本研究結論一致。另外，術前Alb水平降低常提示結腸癌預后不良[15]。CRP作為炎癥反應的指標亦被證實與結腸癌肝轉移預后相關[16]。本研究Cox回歸分析結果顯示，ECOG評分、CRP、Alb、觸珠蛋白和鐵蛋白是結腸癌肝轉移患者全因死亡的獨立危險因素（HR值分別為1.99、2.12、1.38、1.76、1.70，95%CI分別為1.38～10.64、1.20～3.72、1.08～2.03、1.14～3.29、1.07～2.94）。

綜上所述，血清鐵蛋白、觸珠蛋白水平與結腸癌肝轉移患者預后密切相關，是患者全因死亡的獨立危險因素。檢測鐵蛋白、觸珠蛋白有助于評估結腸癌肝轉移患者的預后。