膽管細胞癌術前血液學指標與預后相關性分析

劉彥立，饒樂，曲寶林，馮勝強，劉芳

1.中國人民解放軍總醫院第一醫學中心放射治療科，北京 100853；2.中國人民解放軍聯合參謀部警衛局衛生保健處

2018年全球癌癥數據報告顯示原發性肝癌新發和死亡數量分別為84.11萬和78.16萬，而中國原發性肝癌新發和死亡數量占50%左右[1]。原發性肝癌包括肝細胞肝癌、膽管細胞癌和混合細胞癌，其中膽管細胞癌(CCA)占10%～15%，為僅次于肝細胞肝癌的肝臟惡性腫瘤[2]。CCA是一類具有膽管細胞病理分化特征的異質性癌癥[3]，包括肝內(iCCA)、肝門周圍(pCCA)和遠端CCA(dCCA)[4]。根治性手術是治療膽管細胞癌的最有效手段，初診時30%左右患者能接受根治性手術治療，但即使接受根治性手術5年總生存(OS)率也不足20%[5-7]。相關研究報道,根治性手術CCA影響預后主要因素包括手術切緣狀態、淋巴結是否轉移、血管是否受侵和殘留正常肝組織體積大小[8-9]。關于根治性手術CCA預后因素與術前血常規、肝功能指標和腫瘤標志物之間研究報道較少。本研究回顧性分析中國人民解放軍總醫院10年間288例經根治性手術，病理確診為CCA患者的術前血液學、臨床病理及OS數據，旨在探討行根治性手術的CCA患者術前血液學指標與預后之間相關性及影響預后的因素。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 回顧性分析中國人民解放軍總醫院2010年9月1日至2020年9月1日收治的288例根治性手術CCA患者的病歷資料。

1.2 納入與排除標準 納入標準：經根治性手術治療的原發性CCA；病理確診；完整的入院信息、臨床數據和診療經過。排除標準：合并其他癌癥病史；肝細胞肝癌或混合細胞癌(包含肝細胞肝癌和CCA)；臨床或病理分期不明確的病例。

1.3 評判標準

1.3.1 病理學診斷標準 根據2010年國際癌癥研究機構(IARC)發行的第4版《WHO消化系統腫瘤分類》確定診斷。

1.3.2 分期標準 根據2016年國際抗癌聯盟(UICC)頒布的第8版惡性腫瘤分期標準對所有CCA患者進行TNM分期。

1.4 研究內容 本研究回顧性分析接受根治性手術CCA患者病歷資料，包括年齡、性別、地域、飲酒史、白細胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、中性粒細胞(N)、淋巴細胞(L)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、總膽汁酸(TBA)、堿性磷酸酶(ALP)、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原19-9(CA19-9)、Child-pugh分級、腫瘤數目、腫瘤大小、肝硬化、TNM分期、膽管結石、HBV狀態、是否化療，探討CCA經根治性手術,術前患者血液學指標與預后之間相關性及影響預后因素分析。

1.5 隨訪 本研究主要采用電話隨訪及查閱住院病歷的方式。末次隨訪時間為2020年9月22日。主要觀察終點為OS，定義為自腫瘤確診時間至隨訪截止時間或死亡時間，存活時間以月為單位計算。

1.6 統計學方法 采用SPSS 24.0統計學軟件分析數據。采用 Kaplan-Meier法繪制生存曲線、Log-rank法計算P值進行單因素分析，采用χ2檢驗分析術前血液學指標與預后之間相關性。向前逐步法在多元COX回歸模型對有意義的變量進行多因素分析，并計算風險比(HR)和95%置信區間。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般特征 在288例CCA根治性手術患者中，男女比例相當，小于60歲患者179例(62.2%)，中位年齡為56.0歲(20～78歲)，TNM分期Ⅲ期患者居多(54.5%)，中位OS 16.9(3.2～140.5)個月。見表1。

表1 288例根治性手術膽管細胞癌一般特征

2.2 單因素分析結果 對288例根治性手術CCA病歷資料數據采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線、Log-rank計算P值，進行單因素分析，共納入27個可能與預后相關的臨床和病理因素。單因素分析發現具有統計學意義的因素有TBA(P=0.008)、ALP(P<0.001)、CA19-9(P<0.001)、肝硬化(P=0.002)、TNM分期(P<0.001)。見表2。

表2 288例根治性手術膽管細胞癌臨床及病理因素分析

2.3 術前血液學指標與預后相關性分析結果 采用2年OS作為臨界值將288例CCA分為預后較好組(OS≥24個月)和預后較差組(OS<24個月)，分析術前血液學指標與預后之間相關性。對術前血液學相關因素進行分析(表3)，發現具有統計學意義(P<0.05)因素有：CA19-9(P=0.001)、TBA(P=0.004)、ALP(P<0.001)。

表3 預后不同的患者術前血液學相關因素比較

2.4 多因素分析 采用向前逐步法在多元COX回歸模型進行多因素分析，將單因素分析P<0.05的變量(TBA、ALP、CA19-9、肝硬化、TNM分期)納入多因素COX回歸模型中。分析結果示：ALP(P=0.003)、CA19-9(P=0.016)、肝硬化(P=0.012)、TNM分期(P<0.001)是CCA根治性手術患者預后獨立影響因素(表4)。術前血液學因素中低ALP(<300 U/L)、低CA19-9(<35 U/mL)預后更好。

表4 根治性手術膽管細胞癌多因素分析結果

3 討論

CCA通常早期無明顯癥狀，大多數CCA診斷時已較晚，即使接受根治性手術，大多數患者仍會出現疾病復發[10-11]。與此同時，初診較晚導致可接受根治性手術和肝移植患者較少，晚期CCA可供選擇治療方案不多，化療有效率欠佳，靶向藥物無高級別循證醫學證據支持[12-13]。本研究中，根治性手術CCA患者中男女比例相當(50.5%比49.5%)，中青年CCA患者高于老年(62.2%比37.8%)，術后TNM分期Ⅲ期患者約占50%，整體人群中2年OS率42.4%。相關研究表明HBV和HCV是CCA發病的高危因素[14-15]，在本研究中HBV感染率24.7%，與預后無關。通過對中國CCA病例對照研究發現大量飲酒史、膽管結石是患病高危因素[16-17]，本研究中有飲酒史患者19.4%，膽管結石43.4%。

本研究對術前血液學、病理特征等因素分析發現，根治性手術CCA患者中TBA、ALP、CA19-9、肝硬化、TNM分期與總體生存預后有統計學意義。其次，術前低CA19-9、TBA、ALP值與預后具有相關性。最后，ALP、CA19-9、肝硬化、TNM分期是根治性手術CCA獨立預后因素。Patel等[18]研究發現術前CA19-9值作為診斷肝內CCA敏感性和特異度分別為62%和63%，且不可手術CCA整體CA19-9值高于可手術患者。而Tamandl等[19]研究則發現術前CA19-9值小于100 U/mL與無疾病進展生存時間(DFS)相關；提示術前CA19-9值不僅可以作為診斷指標，還能判斷預后。在本研究中發現術前CA19-9值小于35 U/mL與更好預后相關，也是影響OS獨立因素。已經證明肝炎病毒相關性肝硬化是CCA發病高危因素[20-22]。Zhang等[23]通過對比接受根治性手術CCA患者早期復發(復發時間<24個月)及晚期復發(復發時間≥24個月)特點，發現肝硬化是CCA術后復發獨立預測因子。本研究則表明接受根治性手術CCA患者中合并肝硬化人群OS更低(19.1個月比47.2個月)，這有可能與肝硬化CCA患者術后正常肝功能殘留更少有關。研究證實對合并肝硬化CCA人群即使進行肝移植，其預后也差于無肝硬化CCA患者[24-26]，這也表明肝硬化是CCA術后預后不良因素之一。Song等[27]發現CCA患者平均TBA值低于良性膽道疾病，可作為CCA早診的生物標志物，但該研究并未表明TBA與CCA患者預后具有相關性。Tarchi等[28]研究發現對于肝內CCA單個腫瘤長徑<5 cm預后好于多個腫瘤或長徑>5 cm患者；而Sasaki等[20]研究結果則表明腫瘤數目并不影響CCA根治性術后遠期生存結局。在本研究中，腫瘤大小和數目與預后并無相關性，也不是影響OS預后因素。

本研究分析CCA根治性手術患者術前血液學指標與預后相關性，但由于本研究是單中心回顧性分析，且時間跨度較大，研究變量都是術前單一時間點收集，非動態變化數據，這些都可能影響了本研究最終結論。盡管如此，本研究通過回顧性分析288例根治性手術CCA病歷資料，表明關注術前CA19-9、TBA、ALP值對膽管細胞癌術后預后判斷是有價值的。