肌少癥與老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病炎癥介質(zhì)的相關(guān)性分析

孫騰飛，范克新，朱芳麗，張?zhí)锩罚飿?lè)，王放，韓俊嶺

秦皇島市第一醫(yī)院,a 消化科,b 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，秦皇島 066000

慢性阻塞性肺疾病(簡(jiǎn)稱(chēng)慢阻肺)肺外變化對(duì)身體功能(例如體力活動(dòng)水平降低、肌肉質(zhì)量和力量減少)和生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。這些因素的存在也與肌少癥密切相關(guān)[1]。肌少癥是一種影響肌肉質(zhì)量及功能的增齡性疾病，主要表現(xiàn)為肌肉質(zhì)量及功能的減退，使老年患者的生活自理能力下降、住院率和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[2-3]。據(jù)估計(jì)，5%～13%的“健康”老年人口會(huì)出現(xiàn)這種情況[4]。肌少癥與全身炎癥狀態(tài)有關(guān)，而全身炎癥狀態(tài)不僅存在于急性加重期慢阻肺患者，也存在于穩(wěn)定期的患者[5]。肌少癥與老年慢阻肺患者的不良預(yù)后有關(guān)[6]。國(guó)外研究表明肌少癥與慢阻肺的全身炎癥有關(guān)[7]，但國(guó)內(nèi)鮮少有肌少癥與慢阻肺全身炎癥，本研究旨在闡明老年慢阻肺患者合并肌少癥與其臨床特征、肺功能以及全身炎癥指標(biāo)的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年6月1日至2021年6月1日就診于秦皇島市第一醫(yī)院并保持隨訪以及治療的220例穩(wěn)定期老年慢阻肺患者，其中男性130例，女性90例；年齡61～80歲；按照是否合并有肌少癥，將其分為研究組(有肌少癥)和對(duì)照組(無(wú)肌少癥)。研究組77例，年齡(73.2±5.4)歲；男50例，女27例。對(duì)照組143例，年齡(67.2±4.0)歲；男80例，女63例。本研究方案經(jīng)秦皇島市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；能夠理解并獨(dú)立完成肺功能、步行試驗(yàn)、握力、體成分檢測(cè)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有非慢阻肺所致其他系統(tǒng)疾病，如：嚴(yán)重的肌肉骨骼疾病導(dǎo)致身體活動(dòng)能力受限；老年癡呆，意識(shí)不清晰，有精神障礙或神經(jīng)病史；無(wú)法正常交流者；需要應(yīng)用有創(chuàng)呼吸機(jī)者以及入住重癥監(jiān)護(hù)室者。

1.3 研究方法

1.3.1 肌少癥的測(cè)量方法 按照歐洲肌少癥工作組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確診,肌肉質(zhì)量下降伴肌肉力量流失或身體活動(dòng)能力衰退均診斷為肌少癥。篩查步驟：(1)先行步速測(cè)試，若步速≤0.8 m/s，則進(jìn)一步評(píng)估肌量；步速>0.8 m/s時(shí)，則進(jìn)一步測(cè)評(píng)手部握力；(2)在標(biāo)準(zhǔn)姿勢(shì)下優(yōu)勢(shì)手連續(xù)3次測(cè)量中的最大值作為測(cè)量值,計(jì)算握力體重指數(shù)[握力體重指數(shù)=握力(kg)/體重(kg)×100],定義握力體重指數(shù)男性≤35,女性≤30為握力下降，需進(jìn)一步測(cè)評(píng)肌量；(3)肌肉質(zhì)量以測(cè)量肌肉質(zhì)量指數(shù)[全身骨骼肌的質(zhì)量(kg)/身高的平方(m2)，簡(jiǎn)稱(chēng)肌量]為測(cè)量指標(biāo)，肌量正常則排除肌少癥，男性低于8.87 kg/m2，女性低于6.42 kg/m2則診斷為肌少癥。

1.3.2 炎性生物標(biāo)志物 空腹抽取靜脈血5 mL，離心10 min，提取血清，采用多重微球流式免疫熒光發(fā)光法檢測(cè)腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-10(青島瑞斯凱爾生物科技有限公司產(chǎn))。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 2組年齡比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=-8.242，P<0.001)；2組性別、有無(wú)吸煙史比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 觀察指標(biāo)比較 與對(duì)照組比較，研究組體重指數(shù)(BMI)、FEV1%更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；IL-6、IL-10、TNF-α水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表1。

2.3 肌少癥與慢阻肺各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性 在研究組中，行Pearson相關(guān)性分析得出，肌量與年齡呈負(fù)相關(guān)(r=-0.843，P<0.001)；肌量與BMI、FEV1%、IL-6、IL-10及TNF-α相關(guān)(r=0.434,P<0.001；r=0.436，P<0.001；r=-0.431，P<0.001；r=-0.402,P=0.002；r=-0.447，P<0.001)。

表1 2組患者臨床指標(biāo)比較

3 討論

肌少癥是老年人衰弱的一個(gè)重要因素，并與摔倒、住院和病死率的增加相關(guān)，被認(rèn)為是一種低級(jí)別慢性炎癥性疾病[8]。肌肉功能障礙和結(jié)構(gòu)改變是慢阻肺患者重要的臨床表現(xiàn)，慢阻肺患者50歲之后每年肌力下降1.5%～3.0%，肌肉減少1%～2%[9]。本研究提示在老年慢阻肺穩(wěn)定期患者中，肌少癥的患病率占35.00%，既往研究[4]提示這一患病率為15%～55%，與本研究結(jié)果一致。而健康老年人中肌少癥的患病率為5%～13%，因此慢阻肺患者中的肌少癥群體不容小覷。本研究表明，患有肌少癥的老年慢阻肺患者年齡更大、FEV1%更低，BMI更低，在肌少癥人群中肌量與年齡呈負(fù)相關(guān)，與BMI、FEV1%呈正相關(guān)。既往通過(guò)CT測(cè)量的慢阻肺患者豎脊肌橫斷面面積也證實(shí)與年齡、FEV1%、BMI相關(guān)[10]。Martínez-luna等[11]研究也表明，肌少癥是慢阻肺患者FEV1%下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

肌少癥的發(fā)病和進(jìn)展有著復(fù)雜的病理生理機(jī)制，其中包括與年齡相關(guān)低程度全身炎癥，其特征是促炎細(xì)胞因子(包括TNF-α和IL-6)水平升高[12]。炎癥也是慢阻肺進(jìn)展的核心機(jī)制，許多相關(guān)炎癥因子諸如IL-6、TNF-α等與慢阻肺的嚴(yán)重程度相關(guān)[13]。故推測(cè)除了與年齡相關(guān)的慢性炎癥，慢阻肺的炎性狀態(tài)可能也是老年慢阻肺患者患有肌少癥的重要影響因素。

本研究表明，患有肌少癥的老年慢阻肺患者IL-6以及TNF-α的表達(dá)與肌量呈負(fù)相關(guān)。既往研究[7]也表明，慢阻肺患者肌量與IL-6和TNF-α水平負(fù)相關(guān)。IL-6也是一種肌生長(zhǎng)因子，可由運(yùn)動(dòng)時(shí)活躍的骨骼肌細(xì)胞分泌，可以根據(jù)身體內(nèi)部環(huán)境調(diào)節(jié)肌肉的合成或分解代謝。相關(guān)研究證明，長(zhǎng)期暴露于高水平的IL-6會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮，也可能直接介導(dǎo)肌肉分解代謝[14]，導(dǎo)致肌肉力量減弱。Bradford等[15]研究證實(shí)，IL-6與慢阻肺嚴(yán)重程度、肺功能測(cè)定下降率以及與肺氣腫進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)。Lin等[16]研究也顯示，IL-6與慢阻肺患者的肌量呈負(fù)相關(guān)。TNF-α是慢阻肺患者中研究最廣泛的細(xì)胞因子，它可以作為穩(wěn)定期慢阻肺患者的全身炎癥反應(yīng)的生物標(biāo)志物，破壞肺泡和小氣道平滑肌細(xì)胞的完整性,促進(jìn)支氣管組織的重塑,最終影響氣道流動(dòng)的穩(wěn)定性。Ilyas等[17]研究表明，血清TNF-α濃度與慢阻肺嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。同時(shí)，TNF-α在正常、健康和衰老動(dòng)物中的表達(dá)與衛(wèi)星細(xì)胞的數(shù)量以及肌少癥的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)[18]。此外，全身消融TNF-α可防止肌纖維表型的年齡相關(guān)變化和肌肉減少癥的發(fā)展[18]。結(jié)合本研究推測(cè)，老年慢阻肺患者中TNF-α及IL-6可能是患有肌少癥的重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)以及治療靶點(diǎn)。

IL-10是一種抑制炎癥和免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子。作為一種抗炎細(xì)胞因子，它抑制人單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能，并抑制促炎細(xì)胞因子(包括IL-6)的產(chǎn)生。本研究表明，合并有肌少癥的慢阻肺患者IL-10明顯升高。本研究還表明，研究組患者的肌量與IL-10呈負(fù)相關(guān)。既往Rong等[19]研究顯示，老年肌少癥與IL-6、IL-10和IL-6/IL-10比值呈正相關(guān)。同時(shí)Lin等[16]研究也表明，IL-10與老年慢阻肺患者的肌量呈負(fù)相關(guān)，但并不是肌少癥患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，推測(cè)在研究組患者中觀察到的IL-10水平升高可能是試圖抑制慢性低水平炎癥狀態(tài)而代償性地升高。

綜上所述，骨骼肌減少癥的老年人慢阻肺表現(xiàn)為一種炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)出一種受損的“炎癥狀態(tài)”，其特征是較高的IL-6、IL-10和TNF-α水平。此外，IL-10可能是一種很有前景的治療藥物，也許未來(lái)可以預(yù)防老年慢阻肺患者的肌少癥。