老年人常見(jiàn)甲狀腺疾病的應(yīng)對(duì)策略

于洋,郭立新

北京醫(yī)院內(nèi)分泌科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730

甲狀腺疾病是常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病之一，我國(guó)老年人群甲狀腺疾病的患病率在50%以上[1]。老年甲狀腺疾病的臨床表現(xiàn)常不典型，往往易與衰老表現(xiàn)相混淆，并且普遍與多種代謝性疾病，如糖尿病、高血壓、血脂紊亂等疾病共存[2-3]，同時(shí)老年人群自身還存在與增齡本身相關(guān)的生理性改變，由此導(dǎo)致老年甲狀腺疾病及甲狀腺功能異常的診療過(guò)程更加復(fù)雜和特殊。我國(guó)已經(jīng)全面進(jìn)入老齡化社會(huì)，老年人群甲狀腺疾病的高患病率嚴(yán)重影響老年人的健康狀態(tài)和生活質(zhì)量。2021年中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)老年內(nèi)分泌代謝疾病學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)甲狀腺學(xué)組發(fā)布了《中國(guó)老年甲狀腺疾病診治專(zhuān)家共識(shí)》(簡(jiǎn)稱(chēng)《老年共識(shí)》)，提出了老年人群甲狀腺疾病的臨床思路和建議的診療路徑。在臨床診療工作中務(wù)必要重視老年人群的甲狀腺功能異常的評(píng)估，盡早發(fā)現(xiàn)老年人群甲狀腺疾病，使其及時(shí)接受規(guī)范的評(píng)估和管理。

1 老年人群甲狀腺疾病的流行病學(xué)

來(lái)自我國(guó)31個(gè)省市自治區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查[4]顯示，>60歲的人群甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率在35%左右，老年人甲狀腺疾病的總體患病率約為50.96%，高于總體人群。老年人群甲狀腺功能異常包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥(臨床甲亢和亞臨床甲亢)和甲狀腺功能減退癥(臨床甲減和亞臨床甲減)。60～69歲人群臨床甲亢、亞臨床甲亢的患病率分別為0.65%、0.40%，≥70歲人群臨床甲亢、亞臨床甲亢的患病率分別為0.47%、0.66%，≥65歲人群亞臨床甲減患病率為19.87%，臨床甲減患病率為2.09%[2]。但由于促甲狀腺激素(TSH)參考范圍上限隨年齡增長(zhǎng)而增加[2,5]，且TSH的值還有可能存在地域差異，采用普通成年人一樣的TSH參考范圍會(huì)導(dǎo)致老年人群甲減，尤其是亞臨床甲減的過(guò)度診斷，如采用基于年齡的TSH正常值參考范圍，則我國(guó)≥65歲的老年人亞臨床甲減患病率為3.3%，臨床甲減患病率為1.60%。

2 老年人甲狀腺功能亢進(jìn)

2.1 甲亢的病因 臨床甲亢和亞臨床甲亢的病因一致，老年人群甲亢的常見(jiàn)病因包括Graves病、毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和高功能腺瘤，破壞性甲狀腺毒癥如亞急性甲狀腺炎、無(wú)痛性甲狀腺炎等，以及外源性病因如甲狀腺激素替代治療過(guò)量、放射性碘治療過(guò)程中等也可造成一過(guò)性甲狀腺毒癥。老年人群常伴發(fā)多種慢性疾病，多重用藥在老年人群中較為普遍，而一些長(zhǎng)期應(yīng)用的治療藥物就可能導(dǎo)致老年人甲狀腺功能異常或影響甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)果，如抗心律失常藥物胺碘酮可造成老年人甲亢風(fēng)險(xiǎn)增加，大劑量糖皮質(zhì)激素、多巴胺可降低TSH水平。

2.2 老年人甲亢的臨床特征及危害 老年人群甲亢的表現(xiàn)與普通成年人有所不同，常缺乏典型的高代謝癥候群，多隱匿起病，部分患者表現(xiàn)為淡漠型甲亢，可以出現(xiàn)神志淡漠、情緒改變、嗜睡、消瘦、無(wú)力、腹瀉、厭食等癥狀，過(guò)量的甲狀腺激素主要在心臟、骨骼和認(rèn)知方面對(duì)機(jī)體產(chǎn)生負(fù)面影響。心血管相關(guān)癥狀及并發(fā)癥常表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)、收縮壓增高、脈壓增寬、心力衰竭等[1,6-7]。

丹麥一項(xiàng)針對(duì)超50萬(wàn)人的8年隨訪研究[8]證實(shí)，老年人甲狀腺功能亢進(jìn)會(huì)增加心房顫動(dòng)及栓塞性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。持續(xù)甲亢未治療狀態(tài)的老年人即便控制了其他心血管疾病的危險(xiǎn)因素，其心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍明顯增加[9]。需要注意的是，老年人即便是亞臨床甲亢狀態(tài)也會(huì)增加其全因死亡、冠心病死亡及心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10-13]。此外，大量甲狀腺激素可直接作用于骨骼，使骨吸收和骨形成同時(shí)加快，促進(jìn)骨轉(zhuǎn)化，并以加速骨吸收為主，進(jìn)而導(dǎo)致骨量減少，增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。Yan等[14]針對(duì)多項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析證實(shí)，重度亞臨床甲亢同樣會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)升高。甲亢易引起老年人情緒變化和認(rèn)知功能下降，包括焦慮、沮喪感、易怒、注意力難以集中、執(zhí)行功能下降等[15]。美國(guó)一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[16]共納入12 481人并隨訪超過(guò)20年，證實(shí)臨床甲亢明顯增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)，且基線游離甲狀腺素(FT4)越高則風(fēng)險(xiǎn)越高。另一項(xiàng)前瞻性研究[17]對(duì)2 558名70～79歲的老年人進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)9年的隨訪，結(jié)果顯示重度亞臨床甲亢與癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，且會(huì)造成認(rèn)知功能?chē)?yán)重下降。

2.3 老年人甲亢的治療 老年人群甲狀腺功能亢進(jìn)的治療方案與普通人群相同，包括抗甲狀腺藥物(ATD)、放射性碘治療(RAI) 和手術(shù)治療3種治療方案。《老年共識(shí)》建議，對(duì)于病情較輕且無(wú)心臟并發(fā)癥的老年Graves病甲亢患者，首選ATD治療。我國(guó)常用藥物為甲巰咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)。雖然已有文獻(xiàn)[18]證實(shí)老年患者ATD治療后較年輕患者緩解率高、復(fù)發(fā)率低，但停用ATD后老年患者甲亢復(fù)發(fā)率依然達(dá)40%～60%，因此長(zhǎng)期維持低劑量ATD治療能有效控制甲狀腺功能(甲功)達(dá)標(biāo)，且耐受性良好，對(duì)于很多的老年甲亢患者是一個(gè)很好的維持方案。對(duì)于合并心房顫動(dòng)、快速型心律失常、心力衰竭等心臟疾病的老年患者以及毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和高功能腺瘤，可選用RAI治療。老年人群體弱，且合并癥多、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，故手術(shù)不作為老年甲亢的首選治療方案，僅當(dāng)巨大甲狀腺腫出現(xiàn)壓迫癥狀、懷疑合并惡性結(jié)節(jié)或合并原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)時(shí)可選擇手術(shù)治療。

老年亞臨床甲亢患者由于甲亢危害風(fēng)險(xiǎn)較高，美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)和新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的臨床實(shí)踐專(zhuān)題均指出：對(duì)于≥65歲的老年患者，無(wú)論是重度(TSH持續(xù)小于0.1 mU/L)還是輕度(TSH>0.1 mU/L但低于檢測(cè)下限)亞臨床甲亢均建議治療，治療方式與臨床甲亢治療方法相似[19-20]。

ATD治療過(guò)程中需關(guān)注相關(guān)不良反應(yīng)，常見(jiàn)的輕微不良反應(yīng)包括皮疹、皮膚瘙癢、關(guān)節(jié)痛和胃腸道不適，最嚴(yán)重的兩大不良反應(yīng)為肝毒性和粒細(xì)胞缺乏。ATD肝毒性多表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高，急性肝衰竭少見(jiàn)，老年人群較年輕患者更易出現(xiàn)肝毒性[21]。在接受ATD治療前和治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能。已有研究[22]證實(shí)，對(duì)比年輕患者，老年人ATD治療后粒細(xì)胞缺乏的發(fā)病率及病死率更高，在ATD治療前及治療過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)白細(xì)胞水平，如患者病程中出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛等表現(xiàn)，應(yīng)積極完善血常規(guī)檢測(cè)，如果粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1 000個(gè)/mm3應(yīng)立即停止ATD治療。因PTU與MMI之間可能存在交叉反應(yīng)，因此如果應(yīng)用其中一種ATD后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，一般不宜更換為另一種ATD繼續(xù)治療。

3 老年人甲狀腺功能減退

3.1 甲減的病因 老年人群發(fā)生臨床甲減與亞臨床甲減的病因相同，最常見(jiàn)的原因是自身免疫性甲狀腺炎，其次為131碘(131I)治療后和甲狀腺術(shù)后。藥物導(dǎo)致的甲狀腺功能減退在老年人群中亦不少見(jiàn)，其中抗心律失常藥物胺碘酮致甲減最為常見(jiàn)，其他藥物如抗甲狀腺藥物過(guò)量以及細(xì)胞因子、抗腫瘤藥物(酪氨酸激酶抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等)均可造成甲狀腺損傷。老年人在長(zhǎng)期慢性消耗性疾病、大型手術(shù)、創(chuàng)傷等嚴(yán)重非甲狀腺疾病狀態(tài)下可出現(xiàn)甲狀腺激素水平下降，稱(chēng)為甲狀腺功能正常性病態(tài)綜合征(ESS，也稱(chēng)為低T3綜合征)，是機(jī)體的生理性保護(hù)反應(yīng)，多表現(xiàn)為血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)降低，反三碘甲狀腺原氨酸(rT3)水平升高，TSH一般正常，疾病嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)總甲狀腺素(TT4)和FT4降低，在治療基礎(chǔ)疾病后甲狀腺激素可恢復(fù)正常，需注意與原發(fā)性甲減相鑒別。

3.2 老年人甲減的特點(diǎn)及危害 老年人群甲減起病往往隱匿，且進(jìn)展緩慢，可以歷經(jīng)數(shù)月或數(shù)年才表現(xiàn)明顯的甲減征象。早期可以僅表現(xiàn)為乏力、困倦、畏寒、皮膚蒼白、便秘等非特異性癥狀，隨著疾病進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、表情淡漠、毛發(fā)脫落、聲音嘶啞、食欲不振、體重增加及皮膚粗糙等。甲減可累及循環(huán)、呼吸、血液、泌尿系統(tǒng)等多個(gè)臟器，出現(xiàn)心包積液、血脂異常、呼吸困難、貧血、腎功能減退等表現(xiàn)。老年患者病情較重可出現(xiàn)黏液性水腫，即甲狀腺功能減退危象，多見(jiàn)于病情控制欠佳或未經(jīng)治療者，病前多有應(yīng)激、感染等誘發(fā)因素，可出現(xiàn)精神障礙、昏迷、低血壓、呼吸抑制、心力衰竭等重癥表現(xiàn)，病死率高。

亞臨床甲減患者多無(wú)任何臨床表現(xiàn)或出現(xiàn)多種類(lèi)似臨床甲減、程度較輕的非特異性癥狀。然而亞臨床甲減同樣會(huì)引起舒張壓升高、代謝降低、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平升高[23]，如未得到及時(shí)治療更容易轉(zhuǎn)化為臨床甲減，并且亞臨床甲減與心血管疾病的發(fā)生、血脂代謝異常密切相關(guān)。

一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究共納入了5 316名70～82歲的老年人，他們具有心血管疾病危險(xiǎn)因素或已診斷心血管疾病，隨訪了3.2年以探索亞臨床甲減與心力衰竭和心血管疾病的關(guān)聯(lián)，結(jié)論為T(mén)SH≥10 mU/L會(huì)增加心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(HR=3.01，95%CI:1.12～8.11)。心力衰竭患者易合并甲狀腺功能異常，平均年齡為60歲的250名心力衰竭患者中33.3%均診斷亞臨床甲減[24]。一項(xiàng)發(fā)表于頂級(jí)期刊JAMA雜志的Meta分析[25]納入了來(lái)自美國(guó)、歐洲、澳大利亞、巴西和日本的7項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，分析了25 977例患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)與亞臨床甲減的關(guān)系，結(jié)果顯示亞臨床甲減組冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和冠心病相關(guān)病死率均高于甲功正常者，且TSH≥10 mU/L時(shí)風(fēng)險(xiǎn)最高(HR=1.89，95%CI：1.28～2.80)。

另一方面，亞臨床甲減對(duì)于認(rèn)知功能的影響尚不明確。Pasqualetti等[26]對(duì)亞臨床甲減與認(rèn)知障礙的相關(guān)性進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能下降與TSH水平正相關(guān)，但這種相關(guān)性僅存在于年齡小于75歲的人群。美國(guó)一項(xiàng)探究老年人甲狀腺功能異常與癡呆相關(guān)性的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，相比于甲功正常人群，亞臨床甲減人群發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)差異(HR=0.91,95%CI：0.70～1.19)[17]。而George等[16]的研究卻發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)低于甲功正常者。由此可見(jiàn)，亞臨床甲減對(duì)老年人尤其是高齡老人的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的影響仍未明晰，尚需進(jìn)一步探討。

3.3 老年人甲減的治療現(xiàn)狀 左甲狀腺素(L-T4)為甲減的主要替代治療藥物，老年人L-T4的起始劑量應(yīng)較中年人小,一般為0.5～1.0 μg·kg-1·d-1，長(zhǎng)期處于甲狀腺功能減退狀態(tài)、高齡患者、患缺血性心臟病者起始劑量應(yīng)更低，緩慢調(diào)整至維持劑量。甲減治療的TSH控制目標(biāo)應(yīng)根據(jù)患者的年齡、心血管疾病的危險(xiǎn)因素及骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)等綜合評(píng)估制定。《老年共識(shí)》推薦，對(duì)于70歲以上的老年臨床甲減患者，血清TSH控制目標(biāo)是4～6 mU/L，有心律失常或骨質(zhì)疏松的老年患者，血清TSH控制目標(biāo)應(yīng)在6～7 mU/L，無(wú)心臟疾病或心臟疾病危險(xiǎn)因素的60～70歲老年患者，血清TSH控制在正常檢測(cè)范圍上1/2即可。

老年人亞臨床甲減是否開(kāi)始L-T4替代治療及治療目標(biāo)目前仍存在爭(zhēng)議，老年人亞臨床甲減的L-T4治療方案應(yīng)根據(jù)TSH升高的程度、年齡、甲減癥狀和合并心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行個(gè)體化制定。根據(jù)《老年共識(shí)》，老年亞臨床甲減的干預(yù)時(shí)機(jī)及治療目標(biāo)見(jiàn)圖1。

4 老年人甲狀腺結(jié)節(jié)與甲狀腺癌

甲狀腺結(jié)節(jié)指甲狀腺細(xì)胞局部異常生長(zhǎng)所引起的散在病變，分為良性結(jié)節(jié)和惡性結(jié)節(jié)。老年人群惡性結(jié)節(jié)的比例較一般人群略高，有研究顯示約為10%，惡性結(jié)節(jié)主要包括分化型甲狀腺癌(甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡癌)、甲狀腺髓樣癌以及甲狀腺未分化癌，還包括淋巴瘤、轉(zhuǎn)移癌等[1]。雖然老年人甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的比例較低，但研究發(fā)現(xiàn)，與普通成年人相比，預(yù)后較好的甲狀腺乳頭狀癌在老年甲狀腺癌中的占比降低，約占70%[27]。不僅如此，老年人甲狀腺癌的腫瘤體積更大、晚期比例及進(jìn)展程度均較其他年齡組更高[28-30]。

多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)無(wú)明顯臨床癥狀，僅當(dāng)結(jié)節(jié)體積明顯增大導(dǎo)致壓迫氣管等周?chē)M織時(shí)可出現(xiàn)呼吸困難、聲音嘶啞等表現(xiàn)。推薦發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的老年患者應(yīng)進(jìn)行甲狀腺超聲檢查；甲狀腺細(xì)針穿刺操作對(duì)于老年患者安全可靠，如超聲發(fā)現(xiàn)可疑的甲狀腺結(jié)節(jié)可以考慮行甲狀腺細(xì)針穿刺病理學(xué)檢查進(jìn)一步明確結(jié)節(jié)性質(zhì)。

無(wú)癥狀的老年良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者多進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪監(jiān)測(cè)結(jié)節(jié)變化及甲狀腺功能變化即可，對(duì)于結(jié)節(jié)體積過(guò)大產(chǎn)生壓迫癥狀者可考慮就診于甲狀腺及頸部外科，根據(jù)情況選擇治療方案，如手術(shù)治療等方式緩解癥狀，近年來(lái)熱消融治療也進(jìn)行了一些有益的嘗試。對(duì)于老年分化型甲狀腺癌，與以往的“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”理念不同，近年來(lái)的多個(gè)研究[31-33]發(fā)現(xiàn)老年組低危甲狀腺乳頭狀癌的進(jìn)展率顯著低于其他年齡組，因此在排除高危結(jié)節(jié)特征并嚴(yán)格評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與獲益后，部分老年低危甲狀腺微小乳頭狀癌患者可選擇積極觀察而非立即手術(shù)，在觀察期間一旦發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展，應(yīng)重新評(píng)估手術(shù)時(shí)機(jī)。積極觀察的治療模式可以減少老年患者不必要的手術(shù)及手術(shù)和麻醉帶來(lái)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，但需在經(jīng)驗(yàn)豐富醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的管理下進(jìn)行評(píng)估和隨訪。對(duì)于無(wú)手術(shù)禁忌的老年分化型甲狀腺癌患者，手術(shù)仍是主要的治療方式，并根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和治療反應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估，酌情選擇術(shù)后131I治療和TSH抑制治療目標(biāo)。

注：TSH為促甲狀腺激素；L-T4為左甲狀腺素；TPOAb為甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體。

5 老年人甲狀腺疾病的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后

臨床甲亢和甲減患者接受恰當(dāng)治療后其全因死亡率降低，但如果甲亢治療不充分或者甲減過(guò)度治療導(dǎo)致TSH降低，其病死率依然會(huì)有所升高，因此嚴(yán)密監(jiān)測(cè)隨訪并維持甲功正常是改善患者預(yù)后的關(guān)注重點(diǎn)[34-35]。

未經(jīng)治療的老年亞臨床甲亢患者可能會(huì)始終維持在亞甲亢狀態(tài)，也可能進(jìn)展為臨床甲亢或者轉(zhuǎn)為正常甲功，不同的臨床研究因研究類(lèi)型和樣本量等差異得出的患病率相差較大，較為一致的結(jié)論是:對(duì)于未接受治療的老年亞臨床甲亢患者，TSH<0.1 mU/L進(jìn)展為臨床甲亢的風(fēng)險(xiǎn)升高[36]，對(duì)于合并心房纖顫及其他可能與甲狀腺軸功能異常相關(guān)的疾病的亞臨床甲亢，可在密切關(guān)注下試行抗甲狀腺治療。約半數(shù)老年亞臨床甲減患者在4年左右甲功自發(fā)恢復(fù)正常，但也有少數(shù)患者進(jìn)展為臨床甲減，高TSH水平、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性、甲狀腺超聲回聲不均是進(jìn)展為臨床甲減的危險(xiǎn)因素之一[37-38]。

6 小結(jié)

隨著我國(guó)社會(huì)老齡化的加劇，老年甲狀腺功能異常人群逐漸增加。老年人群甲狀腺疾病的臨床表現(xiàn)多缺乏典型的疾病特征，并且常存在多種合并癥，增加了老年甲狀腺功能異常診療過(guò)程的復(fù)雜性和特殊性。甲狀腺功能異常對(duì)老年人群的心臟、呼吸、骨骼、認(rèn)知甚至全因死亡率等多個(gè)方面均有不同程度的影響，在臨床診療工作中務(wù)必要重視老年人群甲狀腺疾病，綜合評(píng)估甲狀腺軸功能狀態(tài)，權(quán)衡獲益-風(fēng)險(xiǎn)比，制定個(gè)體化治療方案，并進(jìn)行規(guī)范監(jiān)測(cè)隨訪，對(duì)改善老年患者預(yù)后至關(guān)重要。