阿爾茨海默病的多重迷失

張田勘

前不久，不滿60歲的科幻作家韓松在微博上透露自己可能罹患阿爾茨海默病（俗稱老年性癡呆，也稱失智癥），但還沒確診。他想趁記憶還沒有完全消失，記錄并分享自己的病程，讓更多人認識并預防這種疾病。

目前，阿爾茨海默病是一種無法治愈的疾病，但通過對癥治療可以緩解癥狀。全球65歲以上的老年人中阿爾茨海默病的發病率為5%，85歲以上人群發病率超過30%。現在，全球約有5000萬阿爾茨海默病患者，中國約有1000萬患者，預計2050年全球阿爾茨海默病患病人數將超過1.3億。2017年全國精神疾病流行病學調查顯示，我國65歲及以上人群阿爾茨海默病患病率為5.56%，但是有些人在40多歲就可能發病。

今天，阿爾茨海默病面臨著多重迷失。首先，迷失體現在患者的癥狀上，如失去短期記憶、認知能力衰退，患者逐漸在生活中迷失方向。其次，迷失也體現在對這一疾病的認知和探索方向上，主要表現為有意無意的科研造假，導致研究者難以認清這一疾病的病因，由此又導致了藥物研發和治療方式的停滯不前。

一人患阿爾茨海默病，全家都會受影響，無數家庭因此陷入生活的沼澤。全球醫藥領域的研究人員長期投入大量時間和精力研究病因，希望在發現病因的基礎上研發藥物，甚至研制疫苗。遺憾的是，目前既沒有研發出有效藥物，更沒有疫苗，而且因為種種原因，對阿爾茨海默病的研究似乎走入了迷宮。

早期，有研究人員提出，阿爾茨海默病的病因是大腦中有tau蛋白和β淀粉樣蛋白（Aβ）的異常積累，導致患者產生神經退行性癥狀，主要表現為記憶力衰退、行為異常。最早提出這個理論并得到學界認可的是美國明尼蘇達大學的西爾萬·萊斯內。2006年，萊斯內及其合作者在《自然》雜志上發表了一篇文章，指出阿爾茨海默病的病原體是β淀粉樣蛋白。他們通過研究一種轉基因小鼠發現，這種小鼠能夠大量產生β淀粉樣蛋白，這種物質會在動物的大腦中形成斑塊。此后，這種小鼠表現出類似癡呆的癥狀，因此認定阿爾茨海默病的病因之一是大腦中有過多積聚的β淀粉樣蛋白。后來，這種小鼠成為常見的阿爾茨海默病研究模型，萊斯內也成為了發現阿爾茨海默病病因的開山鼻祖之一。

不過，在此后的16年里，建立在這一理論基礎上的藥物研發和臨床治療遲遲未取得突破性進展。今年7月，《科學》雜志發表了一個調查報告，指出萊斯內及其合作者發表的20多篇論文中可能存在學術不端問題，其中就有2006年發表的關于阿爾茨海默病病因的開創性論文。

調查報告顯示，在萊斯內已發表的數十篇論文中發現了篡改或重復的圖像以及可疑的數據。隨后，調查者把調查檔案寄給了美國國立衛生研究院（NIH）。NIH已經在阿爾茨海默病的病因和藥物研發上投入了數千萬美元，但并未獲得突破性成果。大量的治療阿爾茨海默病的藥物是基于β淀粉樣蛋白假說研發的，如Cassava Sciences公司研制的名為Simufilam的藥物，作用原理是抗β淀粉樣蛋白，而且已經進行到三期臨床試驗。為此，調查人員呼吁停止該藥的研發，因為有1800多名志愿者參與了Simufilam的藥物試驗，他們會面臨副作用的風險。

對此，諾貝爾生理學或醫學獎得主、美國斯坦福大學神經科學家托馬斯·蘇德霍夫稱：“學術造假最直接、最明顯的損害是浪費了研究機構的資金和該領域研究者的時間和精力，因為人們把這些結果作為實驗研究的起點；最壞的影響可能是，誤導了全世界對阿爾茨海默病長達16年的研究。”

不過，也有研究人員認為，即便存在造假，涉嫌造假的論文也僅聚焦于Aβ-56。Aβ-56只是β淀粉樣蛋白的一種，并非是該領域研究最多和最徹底的β淀粉樣蛋白形式。雖然萊斯內等人的論文引用量較高，但真正重復該實驗的研究并不太多，因此，即便論文造假，對阿爾茨海默病相關研究的影響也很有限。

除了學術造假帶來的阻礙，迷失還體現在其他方面，如對阿爾茨海默病病因的不確定性上。最近，美國哈佛大學醫學院的海德博士帶領團隊開展了對阿爾茨海默病研究的一項調查。該研究團隊對1990年以來發表的20多萬篇文獻進行了系統評估，試圖梳理和了解與阿爾茨海默病相關的生物學通路的廣泛性和多樣性。研究結果讓海德團隊感到既驚訝又沮喪。在至少5篇文獻中，幾乎所有的生物學通路（91%）都與阿爾茨海默病相關；在100多篇文獻中，近一半的生物學通路與阿爾茨海默病相關。另外，還有一些研究文章指出，代謝通路、膽汁酸分泌、膽堿能突觸、長期抑郁、糖尿病等也與阿爾茨海默病相關。

不過，海德團隊感到疑惑，很多文章中提出膽汁酸（膽固醇代謝的最終產物）分泌與阿爾茨海默病有關，但卻未能闡明膽汁酸與大腦中的神經退行性病變有什么關系。更令人感到疑惑的是，臨床上可以根據大腦中的斑塊（β淀粉樣蛋白和tau蛋白）將阿爾茨海默病患者分為不同的亞型，然而，有些人大腦中的β淀粉樣蛋白病理特征非常明顯，但他們并未患病，完全可以正常思考。

海德團隊提出的主要問題是，有數百條生物學通路與阿爾茨海默病有關，因而難以找到阿爾茨海默病唯一的或者至少相關性比較強的幾種致病因子（通路）。其他疾病可以通過重復驗證找到致病病原體或致病原因，如庫魯病，是朊蛋白造成的；瘧疾，是瘧原蟲造成的。阿爾茨海默病背后似乎有成百上千種原因，這就導致難以確定其真正病因。

事實上，很多人的大腦中有阿爾茨海默病的病理特征，如存在β淀粉樣蛋白和tau蛋白，但他們并沒有喪失認知功能，成功抵御了這種疾病。海德團隊還發現約20條在阿爾茨海默病患者中總是被激活的生物學通路，它們與患者出現的阿爾茨海默病的病理特征無關。既然如此，為什么不去尋找β淀粉樣蛋白和tau蛋白以外的病因，并且把病因集中到唯一或較少的致病原上呢？

實踐是檢驗真理的標準。目前的情況表明，對阿爾茨海默病病因的探索陷入了困境，過去的一些理論可能誤導了研究人員，需要改變研究方向，與之相應，藥物研發也要改變方向。當然，也會有人堅持過去的方向，那就應當通過不同方向的研究、實踐、競爭，最終走出迷宮。如此，或許能為成千上萬的阿爾茨海默病患者及其家庭帶來福音。