酶，人體內(nèi)的納米機器

楊冬

在細胞中，生命信息如同一條河流，從DNA（脫氧核糖核酸）流向RNA（核糖核酸），再流向蛋白質(zhì)。其中，DNA相當于一個永久的信息儲存場所，RNA則是它的臨時拷貝。根據(jù)RNA上的信息，細胞可以合成蛋白質(zhì)。

在細胞中，蛋白質(zhì)有許多“具體工作”，它的功能涉及生命的各個方面。比如，蛋白質(zhì)可以構成細胞的結構部件，即“細胞骨架”。這些細胞骨架不僅可以為細胞提供力學支撐，還是細胞內(nèi)物質(zhì)運輸?shù)摹案咚俟贰?。蛋白質(zhì)也可以形成各種通道和轉運體，從而讓細胞內(nèi)外實現(xiàn)物質(zhì)交流。在蛋白質(zhì)的諸多功能中，最為人矚目的是作為細胞內(nèi)的機器，裝配（合成）或拆卸（分解）各種細胞內(nèi)物質(zhì)的功能。擁有這類功能的蛋白質(zhì)被稱為酶，它們是生物催化劑，可以促使細胞內(nèi)物質(zhì)發(fā)生化學反應。酶的工作是細胞里每時每刻發(fā)生的各種新陳代謝的基礎。

其實，酶并不都是蛋白質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn)，有些RNA也具有酶的活性，可以促進某些化學反應。有科學家認為，很可能生命最初的形式就是大量能夠不斷復制的RNA，他們將其稱為“RNA世界”。隨著RNA之間的互相競爭越來越激烈，生命日益復雜化，產(chǎn)生了比RNA更穩(wěn)定的DNA，生命信息得以長久儲存；同時，也產(chǎn)生了具有更強的催化功能的蛋白質(zhì)以完成各類化學反應；最后，還進化出了細胞膜，把這些成分都包起來，形成一個穩(wěn)定的環(huán)境—細胞。隨著時間的推移，今天的大部分酶都已演化為基于蛋白質(zhì)的一種物質(zhì)。

讓酶發(fā)揮作用的活性口袋

酶如何發(fā)揮作用呢？我們知道，蛋白質(zhì)都是由氨基酸線性連接構成的，比如包含“丙氨酸-甲硫氨酸-亮氨酸-谷氨酸-丙氨酸”的這樣一段序列。一般人可能會認為，蛋白質(zhì)的結構就像一長串念珠，其實這個理解不全面。事實上，氨基酸通過線性連接成長鏈（稱為肽鏈）后，在細胞內(nèi)會折疊成一個具有特定形狀的三維結構，這個過程就是蛋白質(zhì)的折疊。只有正確折疊后的蛋白質(zhì)才會具有特定的功能。反之，如果蛋白質(zhì)在不利的外界條件下失去了它的三維結構，就會失去它的功能，這個過程被稱為“變性”。最常見的導致蛋白質(zhì)變性的因素是高溫。例如，雞蛋煮熟后就不能孵化小雞了，因為高溫已經(jīng)讓雞蛋中的蛋白質(zhì)變性，使之不再具備原有功能。

酶基于蛋白質(zhì)，也有折疊結構。在正確折疊的酶中，我們往往可以看到它有一個“口袋”。酶就在這個口袋中進行化學反應，所以它也被稱為活性口袋。人體消化道里最常見的胰蛋白酶，是消化食物中的蛋白質(zhì)的基本工具，因為只有把蛋白質(zhì)分解成氨基酸后，人體才能吸收它們。胰蛋白酶的活性口袋剛好可以容納它能夠切割的肽段（肽鏈的一部分），而且活性口袋里含有絲氨酸。絲氨酸上的羥基（-OH）在胰蛋白酶里起著剪刀的作用，可以與肽段上要切割的部位進行反應，從而把肽段切開，完成消化蛋白質(zhì)的任務。

由于活性口袋對于酶的功能至關重要，所以如果能找到一種方法把這個口袋“堵上”，就可以讓酶喪失原有的功能。比如，人體內(nèi)含有一種胰蛋白酶抑制劑，其功能就是在不需要胰蛋白酶發(fā)揮作用的環(huán)境下抑制它的功能，防止它消化人體自身組織。要知道，我們的身體也是由蛋白質(zhì)構成的。有些植物也會分泌胰蛋白酶抑制劑，作為一種自我保護機制，防止動物食用它們。胰蛋白酶抑制劑也是一種蛋白質(zhì)，可以天衣無縫地結合在胰蛋白酶的活性口袋中，將其嚴絲合縫地堵上。同時，這種蛋白質(zhì)又很難被胰蛋白酶切割。胰蛋白酶相當于被套上了“保險鞘”，其功能就被關閉了（圖1）。

癌癥克星：酶抑制劑

既然人體可以產(chǎn)生“堵上”活性口袋的抑制劑，我們能否人工合成此類抑制劑從而抑制酶的功能呢？

實際上，在用于治療疾病的藥物中有很大比例是根據(jù)這個原理研制的。這些藥物有的是人工合成的化學分子，有的是從生物中提取的天然物質(zhì)，它們都有一個靶點，通常這個靶點就是某類酶。這些藥物可以進入靶點蛋白質(zhì)的活性口袋，從而發(fā)揮作用。也有一些藥物不會進入活性口袋，而是結合在其他位置上，結合可以導致酶的結構發(fā)生變化，從而改變活性口袋的結構，使其失去功能。

新一代的抗腫瘤藥物蛋白激酶抑制劑的研制，也是基于這個原理。在人體細胞中，蛋白激酶是一類專門給其他蛋白質(zhì)加上磷酸基團的酶。通過加上磷酸基團，蛋白激酶可以激活或者抑制被它修飾的蛋白質(zhì)。在一個細胞中，各種蛋白質(zhì)之間都有聯(lián)系，比如，蛋白質(zhì)A和B可以激活C，然后C會激活D。給某個連接通路的蛋白質(zhì)加上磷酸基團，意味著打開或關閉這條通路的開關，而被蛋白激酶控制的很多通路都與細胞生長有關。在一些細胞中，往往由于某些蛋白激酶的突變，導致與細胞生長有關的通路被持續(xù)啟動，從而使細胞無限生長，產(chǎn)生了腫瘤。因此，對于藥物開發(fā)者來說，設法關閉某些通路的開關，使相應的蛋白激酶失去活性，就可能抑制腫瘤細胞的生長。

目前，已有多種針對蛋白激酶的藥物上市。比如，治療肺癌的易瑞沙是一種抑制表皮生長因子受體的藥物（圖2）。表皮生長因子是細胞之間傳遞信息的信使，它也是一種蛋白質(zhì)。細胞會將表皮生長因子分泌到其周圍區(qū)域。如果附近的細胞表面有表皮生長因子受體，細胞分泌出的表皮生長因子會結合到受體上（該受體也是一個蛋白質(zhì)，定位在細胞膜上），從而讓受體中的蛋白激酶發(fā)揮作用，啟動幾個有利于細胞生長的通路。在腫瘤細胞中，表皮生長因子受體經(jīng)常發(fā)生突變，導致它即使沒有與表皮生長因子結合也能持續(xù)讓蛋白激酶發(fā)揮作用。也就是說，發(fā)生突變的表皮生長因子受體可以不受調(diào)控地開啟下游的、與細胞生長有關的通路開關。這對于某些腫瘤細胞維持其不受控制的生長起著關鍵作用。這些腫瘤包括某些類型的肺癌，通過使用易瑞沙以及其他表皮生長因子受體抑制劑，醫(yī)生們可以減緩此類腫瘤的發(fā)展，從而延長患者的生存時期。

在細胞中催化完成一系列相關化學反應的不同的酶，其實是在空間上結合在一起的“組合”。例如，不同的酶可能分布在幾個蛋白質(zhì)上，這些蛋白質(zhì)可以互相結合形成一個復合體；另一種可能是，一個蛋白質(zhì)可以有多個區(qū)域，每一個區(qū)域單獨形成一個酶。如果將一個酶比作一個機器，所有催化各種化學反應的酶就構成了一條“生產(chǎn)線”。

比如，細胞可以利用簡單的含有兩個碳原子的化合物（該化合物來自糖類的代謝過程）合成含有十幾個碳原子的脂肪酸長鏈。在生物體內(nèi)，脂肪酸可以儲存暫時不用的能量。合成脂肪酸是一個復雜的過程，包含了多個步驟，需要多種酶參與。這些酶并不是孤立分散在細胞質(zhì)中的，它們會組合在一起。不同的生物具體的組合方式也不同，可以是多個蛋白質(zhì)互相結合（每一個只包含一種酶），也可能是一個蛋白質(zhì)包含多種酶。無論是哪種形式，最終都是利用酶作為機器，形成一條合成脂肪的“生產(chǎn)線”。

在我們的生命活動中，儲存在DNA中的信息最后必須通過細胞內(nèi)無數(shù)的蛋白質(zhì)發(fā)揮作用，指導細胞運行。這些蛋白質(zhì)中有很大一部分是微小的納米機器，它們之間的合作、互相支持構成了永恒的生命之舞。目前，對于這些納米機器的研究和利用是生命科學和生物技術的熱點，相信未來將會不斷涌現(xiàn)令人驚喜的新成果。