結直腸進展期腺瘤的臨床特點及危險因素分析

俞驍珺， 謝 玲， 周郁芬， 忻笑容， 陳 平

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院北部院區(qū)消化內科，上海 201801

結直腸癌是目前全球高發(fā)的惡性腫瘤之一，根據2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據顯示，全球結直腸癌總體發(fā)病率升至第三位，而癌癥死亡原因升至第二位[1]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷對結直腸癌的診治至關重要。結直腸腺瘤作為結直腸癌的癌前病變，其中結直腸進展期腺瘤(advanced colorectal adenoma，ACA)具有較高癌變率，因此，在結直腸癌篩査中具有十分重要的意義[2]。本研究通過回顧4 502例結直腸腺瘤患者的臨床資料并進行危險因素分析，為結直腸癌篩查提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象連續(xù)納入2013年1月至2021年12月在上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院北部院區(qū)就診、符合條件的結直腸腺瘤患者。納入標準：臨床資料和腸鏡檢查資料完整，內鏡圖片清晰，有病灶組織病理學資料。排除標準：(1)確診為胃腸道惡性腫瘤患者；(2)炎癥性腸病患者；(3)遺傳性非息肉性大腸癌，家族性腺瘤性息肉病者，其他結腸腺瘤綜合征患者。研究方案經上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會審核批準[批號：(2017)瑞北倫審第(2)-1]，入選患者均知情同意。

1.2 方法研究對象于腸鏡檢查前完成臨床資料采集(包括姓名、性別、年齡、身高、體質量、主要臨床癥狀、既往史、家族史、用藥史、煙酒史等)。檢查前流質飲食1 d(便秘患者流質飲食3 d)，檢查前夜服用比沙可啶腸溶片(便塞停?)5 mg，檢查前6 h服用復方聚乙二醇電解質散(合爽?)2 000 ml進行腸道準備，檢查過程中對發(fā)現(xiàn)的病灶進行觀察，包括分布部位、數(shù)量、形態(tài)、大小，并根據具體情況行內鏡下切除，所得組織標本行病理學診斷。

1.3 診斷標準本研究所指結直腸腺瘤，采用2019年WHO結直腸腫瘤病理學分類中[3]定義的普通型腺瘤(本研究不包括鋸齒狀病變)，其中ACA定義為具備以下三項之一者：(1)病灶直徑≥1 cm；(2)絨毛狀腺瘤或混合性腺瘤中絨毛樣結構超過25%；(3)伴高級別上皮內瘤變。多發(fā)性腺瘤特性的描述采用直徑最大或病理級別最高者，如兩者非同一枚腺瘤，取病理級別較高者。

2 結果

2.1 一般情況共納入4 502例符合條件的結直腸腺瘤患者，男3 025例，女1 477例；年齡(60.7±11.1)歲(21～93歲)。其中ACA患者2 202例(ACA組)，非ACA患者2 300例(對照組)。本研究將患者的主要臨床表現(xiàn)分為5類，包括無癥狀且糞隱血試驗(fecal occult blood test，F(xiàn)OBT)陰性、無癥狀但FOBT陽性、大便性狀或習慣改變、腹痛或腹脹及其他臨床表現(xiàn)。ACA組中無癥狀且FOBT陰性(37.1%)及FOBT陽性(9.3%)的占比較對照組高(34.2%、7.2%)，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 ACA組與對照組臨床表現(xiàn)比較[例數(shù)(%)]

2.2 兩組腺瘤內鏡下表現(xiàn)ACA組中符合ACA標準中病灶直徑≥1 cm者共2 105例，符合病理絨毛樣結構超過25%者共749例，符合病理合并高級別上皮內瘤變者109例。分別對兩組腺瘤內鏡下表現(xiàn)進行對比，單發(fā)或多發(fā)性腺瘤方面，兩組均以多發(fā)為主，但ACA組中多發(fā)病例更多(76.9%)，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；在結直腸分布情況方面，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；腺瘤形態(tài)方面，ACA組中亞蒂腺瘤占比(59.4%)和長蒂腺瘤占比(26.7%)均明顯高于對照組(48.4%、5.5%)，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表2)。

表2 ACA組與對照組腺瘤內鏡下表現(xiàn)比較[例數(shù)(%)]

2.3 ACA腺瘤危險因素的單因素與多因素Logistic回歸分析對ACA危險因素進行單因素分析，其中性別、年齡、超重(BMI≥24 kg/m2)、一級親屬結直腸癌家族史、服用阿司匹林、吸煙、飲酒、高血壓、脂肪肝方面，ACA組與對照組之間的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而BMI、糖尿病方面，兩組間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表3)。

表3 ACA危險因素的單因素分析[例數(shù)(%)]

納入上述變量構建多因素Logistic回歸方程，結果顯示，年齡越大，ACA發(fā)生風險越高(OR=1.01，95%CI：1.004～1.016，P=0.001)；超重(BMI≥24 kg/m2)增加ACA發(fā)生的風險(OR=1.169，95%CI：1.03～1.327，P=0.016)；一級親屬結直腸癌家族史增加ACA發(fā)生的風險(OR=1.32，95%CI：1.113～1.566，P=0.001)；服用阿司匹林減少ACA發(fā)生風險(OR=0.677，95%CI：0.524～0.875，P=0.003)；吸煙增加ACA發(fā)生風險(OR=1.306，95%CI：1.123～1.519，P=0.001)。而性別、飲酒、高血壓、糖尿病、脂肪肝不是ACA發(fā)生的獨立危險因素(P>0.05)(見表4)。

表4 ACA危險因素的多因素Logistic回歸分析[例數(shù)(%)]

3 討論

ACA作為結直腸癌的癌前病變一直備受關注，2013年一項3.6萬人的隊列研究[4]發(fā)現(xiàn)，預計55～80歲人群中從ACA到結直腸癌累積轉移率超過60%。因此，ACA的早期診治對阻斷結直腸癌的發(fā)生具有重要意義，避免了結直腸癌造成的醫(yī)療經濟負擔和患者身心健康受到的損害。目前普遍認為ACA的發(fā)生受多種因素影響，2018年一篇薈萃分析[5]提出,一般風險人群ACA與結直腸癌的最常見的危險因素是年齡、性別、一級親屬的家族史、BMI和吸煙，而本研究結論相似地顯示了ACA與年齡、超重、一級親屬結直腸癌家族史、服用阿司匹林、吸煙這5個因素相關，以下分別進行討論。

根據本研究結果，年齡越大ACA發(fā)生風險越高，且一級親屬結直腸癌家族史增加ACA發(fā)生的風險，這符合腫瘤發(fā)生規(guī)律，但需要關注的是，本研究中ACA患者最小年齡為21歲。越來越多的研究者將目光投向青中年發(fā)病的ACA與結直腸癌的關系。Kushnir等[6]對<45歲的ACA患者進行免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)青中年發(fā)病的情況多為散發(fā)，而很少存在如林奇綜合征等息肉病基礎。2021年一篇薈萃分析[7]提出,青中年ACA的發(fā)生率約9%，并隨著年齡的增長而增加，且青中年發(fā)病的患者異時腫瘤發(fā)病率約6%。另一方面，盡管結直腸腫瘤并非遺傳性疾病，但具有一定家族聚集性。Ng等[8]一項橫斷面研究中，在無癥狀人群中，有結直腸癌家族史的患者腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)ACA的概率是無家族史患者的6倍。因此，2021年美國結直腸癌多學會工作組更新了腸鏡篩查建議[9]，建議一般風險人群的起始篩查年齡為45歲，對于一級親屬結直腸癌家族史的患者建議初始篩查年齡為40歲或更早。在我國目前開展的結直腸癌篩查中起始年齡為50歲，而部分有家族史的青中年人因缺少相關宣教錯過了更早發(fā)現(xiàn)結直腸腫瘤的機會，因此我們建議除了對一般風險人群的普查，同時應重視具有家族史的青中年人群，建議酌情更早地進行腸鏡篩查。

煙草作為公認的致癌物，不僅對呼吸道產生影響，對胃腸道同樣造成危害，根據本研究結果，吸煙會增加ACA的發(fā)生風險。Botteri等[10]薈萃分析顯示，吸煙者的結直腸腺瘤發(fā)生風險是從不吸煙者的2.14倍，戒煙者依然是從不吸煙者的1.82倍，其中ACA相關性強于低風險腺瘤。Raimondi等[11]薈萃分析顯示，吸煙對結直腸腺瘤的影響與基因的多態(tài)性有關，其中GSTT1無效基因型被認為是結直腸腺瘤風險，因此我們認為長期吸煙史應作為篩查高危人群的項目之一。

超重方面，Okabayashi等[12]薈萃分析顯示，與BMI<25 kg/m2的受試者相比，BMI≥25 kg/m2的受試者結直腸腺瘤的患病率顯著更高。Ben等[13]薈萃分析中也得到類似的結論，且BMI每增加5個單位會增加結直腸腺瘤的風險，相較于直腸腺瘤相比，BMI增加與結腸腺瘤的關聯(lián)更強。在另外2篇薈萃分析[14-15]中，同樣證明了超重與結直腸腺瘤的關系，并提出聯(lián)合BMI和腰圍或腰臀比可更好地幫助判斷。根據《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告(2020年)》[16]最新數(shù)據，目前我國成年居民超重率已達到34.3%。超重人群的增加同時也預示著結直腸腫瘤患病率的增加，因此,鼓勵超重人群控制體質量的同時，建議這部分人群早期進行腸鏡篩查。

目前國際上普遍推薦阿司匹林作為預防結直腸腫瘤復發(fā)的藥物之一。Tangrea等[17]研究提出，服用NSAIDs作為化學預防可降低結直腸腺瘤復發(fā)率，在ACA中尤為明顯，且服用阿司匹林與腺瘤復發(fā)率具有劑量效應。Baron等[18]雙盲隨機試驗中同樣提出服用阿司匹林可有效降低ACA的復發(fā)，但較前者不同的是，他們認為服用81 mg阿司匹林者優(yōu)于服用325 mg阿司匹林者。在Benamouzig等[19-20]研究中服用阿司匹林可以有效降低結直腸腺瘤1年復發(fā)率，但在4年的隨訪時未見該效應，通過對ACA免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)這些病灶均強表達COX-2，提出阿司匹林的保護作用主要見于COX-2初始表達低的患者。本研究中的患者服用阿司匹林往往因為心腦血管疾患，而并不是出于預防結直腸腺瘤的目的。主要因為阿司匹林可造成上消化道癥狀，而在國內未被推廣。因而阿司匹林在中國人群中對結直腸腺瘤的化學預防作用有待進一步的研究探討，包括適合中國人群的藥物劑量及療程。

此外，在本研究中，ACA組患者以無癥狀且FOBT陰性及無癥狀但FOBT陽性的比例相對較高。這部分人群因臨床癥狀不明顯，易被忽視。因此對人群篩查除了開展風險因素調查之外，建議同時予以FOBT檢查以提高篩查效率。FOBT目前作為結直腸癌篩查項目之一，在多個研究中均顯示可降低結直腸癌的死亡率[21-24]，推薦將FOBT作為定期的大規(guī)模人群結直腸癌篩查項目[23]。2021年一項薈萃分析[25]提出FOBT陽性結果后延遲腸鏡檢查與結直腸癌及ACA檢出率增加有關，因此，建議對FOBT陽性患者應及時進一步腸鏡檢查。

綜上所述，廣泛全面開展腸鏡篩查受到了經濟性、可行性及安全性等方面的限制，而在有限的設施、人力資源情況下，更高效地早期發(fā)現(xiàn)ACA并進行干預是阻斷結直腸癌發(fā)生的重要舉措，因此，進一步制定高危人群的篩選并進行腸鏡檢查是現(xiàn)階段最佳選擇。