“益氣活血湯”藥物透入治療氣虛血瘀型阿片類所致便秘的臨床研究*

信文 ，汪亞男 ，李小江 ，孔凡銘 ，王熙 ，賈英杰

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科，天津 300381；2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381；3.天津中醫藥大學，天津 301617）

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020年1月至2020年12月就診于天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科服用阿片類止痛藥出現便秘且中醫辨證符合氣虛血瘀證型的患者126例，采用隨機數字表法將其隨機分為超聲藥透組（42例）、穴位貼敷組（43例）以及乳果糖治療組（41例）。

1.2 診斷標準 根據功能性胃腸病羅馬Ⅲ診斷標準中對便秘的定義：必須符合以下兩項或兩項以上：1）至少25%的排便感到費力。2）至少25%的排便為干球狀便或硬便。3）至少25%的排便有不盡感。4）至少25%的排便有肛門直腸梗阻感或阻塞感。5）至少25%的排便需要手法幫助（如用手指幫助排便、盆底支持）。6）排便次數＜3次/周。中醫證候診斷符合國家藥品監督管理局發布的《中藥新藥臨床研究指導原則》中對氣滯血瘀證的診斷標準。

1.3 納入標準 1）有病理學依據確診為惡性腫瘤。2）中至重度癌性疼痛。3）口服阿片類止痛藥超過7d。4）符合便秘的診斷及氣滯血瘀證型的診斷。5）年齡18～75歲，男女不限，預計生存期大于3個月。6）未經其他導瀉或通便方法治療。7）生活質量評分（KPS）＞60分。8）經患者本人或監護人知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）合并嚴重的心、腦、肝、腎及血液系統疾病。2）由于胃腸道器質性病變而導致的腸梗阻。3）使用其他導致或影響便秘藥物的。4）所選取穴位有皮膚損傷、原發或轉移性腫瘤。5）對外用中藥制劑過敏或對乳果糖或其組分過敏。6）精神疾病患者、孕婦或哺乳期婦女。

1.5 病例退出 1）試驗過程中自愿放棄的患者。2）在治療過程中對超聲藥透、艾灸貼敷、中藥外用制劑、乳果糖不良反應無法耐受的患者。3）試驗過程中死亡或因病情加重無法繼續完成試驗的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 超聲藥透組 益氣活血湯濃縮液由天津中醫藥大學第一附屬醫院藥劑科提供，方劑組成為：黃芪30 g，太子參5 g，麥冬4 g，酒五味子3 g，白芍5 g，熟地黃 5 g，干石斛 30 g，當歸 7 g，雞血藤 5 g，紅花5 g，川芎 10 g，茯苓5 g，甘草 3 g，上述方劑經煎煮、濃縮等工序制成10 mL濃縮液供1次治療使用，制作過程中除飲用水外無其余添加劑。采用NAYA-01TD超聲電導儀及凝膠貼片（北京諾亞同舟醫療技術有限公司）。患者取仰臥位，外露雙側足三里穴位，首先使用益氣活血湯濃縮液各5 mL分別注入雙側凝膠貼片中，然后將貼片貼于雙側足三里，連通導聯，使用1.5 W輸出功率，治療30 min，治療后保留凝膠貼片于穴位原處6 h后取下，每日1次。

1.6.2 穴位貼敷組 益氣活血湯濃縮液各5 mL滴注于無菌紗布中心并貼敷于雙側足三里穴位處，溫灸盒點燃后置于紗布表面，治療30 min，治療結束后保留紗布于穴位原處6 h后取下，每日治療1次。

慢性鼻-鼻竇炎（chronic rhino-sinusitis,CRS）是 耳鼻咽喉科常見的慢性疾病之一[1]。研究證實CRS的反復發作以及難治愈性與鼻-鼻竇黏膜表面細菌生物膜（bacterial bioform,BF）形成有關[2]。傳統的抗生素對形成BF的細菌沒有作用，這也是慢性感染持續存在的原因。

1.6.3 乳果糖組 口服乳果糖口服液（北京韓美藥品有限公司，國藥準字：H20065730），30 mL/日，早餐時一次性服用，治療幾天后如癥狀緩解可減量至20～25 mL/日。

1.7 療效評定方法

1.7.1 臨床療效評價 療效評價標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》制定。痊愈：大便正常，解時通暢，其他癥狀全部消失，2周內無復發；顯效：便秘有明顯改善，排便間隔在48 h以內，糞質接近正常或稍干，其他癥狀消失，癥狀改善時間＞2周；有效：排便間隔時間較前縮短24 h，或糞質干結改善，其他癥狀均有好轉，癥狀改善時間＞2周；無效：便秘或其他癥狀均無改善。總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總數×100%。

1.7.2 治療前后生活質量比較 采用便秘生活質量量表（PAC-QOL）進行評價，包括：生理、社會心理、擔憂及滿意度4大類共28條目，分數越高表示生活質量越差。

1.7.3 治療前后疼痛比較 采用疼痛數字模擬評分法（NRS）對患者治療前后疼痛情況進行評定，輕度疼痛（1～3分）：有輕微的疼痛，能忍受；中度疼痛（4～6分）：疼痛影響睡眠，尚能忍受；重度疼痛（7～10分）：持續或強烈的疼痛，難以忍受，嚴重影響睡眠。

1.7.4 安全性評估 記錄和評價治療過程中常見的4種相關不良反應，進行安全性評估，包括：腹瀉、過敏反應、肝功能異常以及皮損。上述評估均在治療前和治療開始后2周進行。

1.7.5 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，符合正態分布及方差齊時，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD法，組內前后比較采用配對t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線情況比較 4例患者中途退出（超聲藥透組1例、穴位貼敷組1例、乳果糖治療組2例）。最終，122例患者完成試驗，其中超聲藥透組41例、穴位貼敷組42例、乳果糖組39例。各組患者使用阿片類藥物均換算成口服嗎啡劑量進行比較。其中男性63例、女性59例，3組患者性別、年齡、治療前24 h嗎啡換算后用量、治療前NRS評分經檢驗差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表 1。

表1 基線情況比較（±s）Tab.1 Comparison of baseline conditions（±s）

表1 基線情況比較（±s）Tab.1 Comparison of baseline conditions（±s）

組別 例數 性別（例） 平均年齡（歲）治療前NRS評分（分）男 女治療前24 h嗎啡用量（mg）超聲藥透組 41 21 20 65.23±11.58 148.66±25.12 6.36±0.72穴位貼敷組 42 22 20 63.15± 9.43 151.71±20.19 6.85±0.83乳果糖組 39 20 19 63.93±10.32 149.51±26.35 6.51±0.39

2.2 便秘療效比較 超聲藥透組的總有效率為87.80%，高于穴位貼敷組的80.95%及乳果糖組的71.79%，且超聲藥透組相較于其他兩組差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。

表2 便秘療效比較Tab.2 Comparison of the efficacy of constipation 例

2.3 治療前后PAC-QOL比較 3組患者治療前PAC-QOL各項得分比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。治療后3組患者PAC-QOL各項得分均較治療前有所改善，且差異具有統計學意義（P＜0.05）。進一步比較，超聲藥透組患者治療后PAC-QOL各項得分的改善程度均優于穴位貼敷組及乳果糖組，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后便秘患者生存質量自評量表（PAC-QOL）比較（±s）Tab.3Comparison of PAC-QOL before and after treatment（±s） 分

表3 治療前后便秘患者生存質量自評量表（PAC-QOL）比較（±s）Tab.3Comparison of PAC-QOL before and after treatment（±s） 分

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與乳果糖組比較，#P＜0.05，##P＜0.01；與穴位貼敷組比較，△P＜0.05。

組別 例數 時間節點 生理 社會心理 擔憂 滿意度 總分超聲藥透組 41 治療前 10.51±0.47 30.68±0.33 40.10±0.62 18.62±0.39 99.81±0.43治療后 3.81±0.36**##△ 12.13±0.23**##△ 16.35±0.71**##△ 7.37±0.33**##△ 39.66±0.41**##△穴位貼敷組 42 治療前 10.32±0.21 30.13±0.51 40.19±0.59 18.33±0.75 99.57±0.56治療后 5.37±0.34*## 15.39±0.26*## 19.77±0.50*## 10.52±0.40*## 51.05±0.37*##乳果糖組 39 治療前 10.49±0.39 30.80±0.19 40.65±0.33 19.13±0.62 100.19±0.38治療后 7.39±0.62* 23.21±0.34* 22.43±0.41* 12.49±0.53* 65.52±0.49*

2.4 治療前后NRS評分比較 如表4所示，超聲藥透組治療前NRS評分（6.36±0.72）分，治療后NRS評分（3.05±1.82）分，治療前后差異具有顯著統計學意義（P＜0.01）；穴位貼敷組治療前NRS評分（6.85±0.83）分，治療后 NRS 評分（3.80±1.09）分，治療前后差異具有顯著統計學意義（P＜0.01）；乳果糖組治療前 NRS評分（6.51±0.39）分，治療后 NRS評分（6.03±0.71）分，治療前后無統計學意義（P＞0.05）。進一步比較，超聲藥透組患者治療后NRS評分改善程度相較穴位貼敷組及乳果糖組差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表4 治療前后疼痛數字模擬評分（NRS）比較（±s）Tab.4 Comparison of NRS before and after treatmen（t±s） 分

表4 治療前后疼痛數字模擬評分（NRS）比較（±s）Tab.4 Comparison of NRS before and after treatmen（t±s） 分

注：與治療前比較，**P＜0.01；與乳果糖組比較，##P＜0.01；與穴位貼敷組比較，△P＜0.05。

組別 例數 治療前 治療后超聲藥透組 41 6.36±0.72 3.05±1.82**##△穴位貼敷組 42 6.85±0.83 3.80±1.09**##乳果糖組 39 6.51±0.39 6.03±0.71*

2.5 安全性指標 如表5所示列舉了4種常見的治療后不良反應，腹瀉、過敏反應、肝功能異常以及皮損。超聲藥透組及穴位貼敷組的不良反應發生率均低于乳果糖組，且前兩組均較乳果糖組相比差異有統計學意義（P＜0.01）。超聲藥透組與穴位貼敷組之間的不良反應發生差異無統計學意義（P＞0.05）。

表5 安全性指標比較Tab.5 Comparison of safety indicators 例

3 討論

按照世界衛生組織公布的“癌痛三階梯治療方案”，阿片類是終末期癌痛患者常用的止痛藥物，其應用廣泛，療效確切[7]。但使用阿片類藥物造成的不良反應也不容忽視，便秘是其常見的不良反應，對患者的生活質量往往造成嚴重影響，也是導致患者無法耐受該類藥物而終止治療的常見原因之一。阿片類藥物易造成便秘的主要原因是其作用于胃腸道的阿片受體，導致胃腸蠕動減慢及胃腸液分泌減少所致。此外，阿片類藥物抑制神經中樞，造成患者的排便反射減弱也是便秘發生的常見原因[1]。中醫學認為，惡性腫瘤晚期患者多有正氣虛虧、臟腑功能紊亂，正氣不足日久，運化功能減弱，致“氣虛血瘀，脈絡阻塞”，加之阿片類藥物本身的“辛、燥”之性，進一步耗散患者的氣血津液，擾亂氣血運行，體虛進一步加重，導致熱毒蘊結、津液虧耗、腸失濡潤，造成頑固性便秘[8]。益氣活血、通經活絡既可改善阿片類藥物所致便秘的不良反應，亦可減輕癌痛癥狀，其優勢也日益明顯[9]。

隨著中醫藥技術的發展，中醫外治法在臨床上已取得重大進展。尤其對于癌癥晚期患者，由于氣血虧虛，不耐攻伐，脾胃功能虛弱，單純依靠內服藥物治療常常無法耐受或者療效欠佳，因此，予以中醫外治法治療則更具有臨床使用優勢[10]。近年來發展的超聲電導儀藥物透入法是一種新型的中醫外治方式，其通過超低頻超聲波推動藥物透入皮膚到達深層組織，相比于常規藥物貼敷能有效的提高局部穴位的藥物濃度，且方便快捷。本課題組選擇經皮給藥的方式，分別比較了傳統穴位貼敷以及超聲電導藥透的方式對比乳果糖口服對于阿片類止痛藥所致便秘的療效。以賈英杰教授多年臨床經驗總結的“益氣活血湯”為藥物媒介，其中生黃芪、太子參為君藥，以益氣滋陰、扶正去邪。《醫宗必讀》道“積之成者，正氣不足而后邪氣距之”。腫瘤晚期患者大多一片羸弱之相，大氣定虧，大氣一虧，則氣不通、血不活。《本草求真》載：“黃芪為補氣諸藥之長，是以有耆之稱”。《醫學衷中參西錄》曰：“黃芪能補氣，兼能升氣，善治胸中大氣下陷。”賈英杰教授認為惡性腫瘤的基本病機為“正氣內虛，毒瘀并存”，正氣虧虛是根本[11]。黃芪，可通過補氣以生血、生津，臨證時常以黃芪掛帥，不可缺之[12]。肺與大腸相表里，肺氣虧虛，宣肅失常則見大便排便無力，日久則便秘，故以太子參補肺氣肺陰，與黃芪一起補氣升陽，鼓舞衛氣以暢血行。五味子既固氣津之外泄，又收斂耗散之肺氣。善補陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮，固配以麥冬、石斛、當歸、白芍、熟地黃滋陰養血之藥，使氣血生生不息。川芎既能活血化瘀，又能行氣止痛，具有通達氣血之功效。配以紅花、雞血藤解郁行氣、活血化瘀、通經活絡。加茯苓健脾和胃，甘草調和諸藥。

研究結果初步表明，賈英杰教授經驗方“益氣活血湯”濃縮液經超聲電導儀藥物透入法作用于足三里穴位治療阿片類相關性便秘療效確切，可以顯著改善患者生活質量、有效減輕患者癌痛，不良反應少見且輕微。相較于傳統的中醫外治法（艾灸穴位貼敷），超聲藥透法療效更佳，且臨床安全性相當，值得臨床推廣。本研究不足之處是樣本量相對較少，對于超聲藥透中藥制劑的生理、生化等基礎研究不足，后期有望進一步擴大樣本并采取多中心研究，選擇客觀指標，結合動物實驗，以期獲得更可靠的、確切的研究成果。