＊孫曉倩 徐凌霞

（揚子江藥業集團有限公司 江蘇 225300）

中醫藥是中華民族的瑰寶，在現代科學技術及先進制造理念的推動下，中藥制藥行業正在快速發展。然而，從整體角度來看中藥制藥總體水平相較于傳統制造業還較為落后，中藥制藥過程控制水平不足影響了下游產品的質量一致性[1]，中藥制藥裝備落后導致了生產能耗增加[2]，薄弱的技術水平制約了中藥制藥的數字化與現代化發展。為加強中制藥過程的控制水平，提升工藝參數設計的科學性，近年來有關于中藥生產工藝優化、過程質量監測的報道層出不窮。如何用不一致的原料生產出質量一致的產品是行業內共同關注的問題。本文對中藥制藥工藝生產過程監測及工藝參數優化方法進行了總結和概括，為提升中藥制藥生產水平提供參考。

1.中藥制藥工藝過程質量監測方法

(1)基于光譜學技術的過程質量監測方法

光譜學分析方法能夠通過無接觸的方式，快速且無損的對樣品進行檢測。目前該方法已經廣泛用于農作物及食品領域，用于對樣品的產地、有效成分含量、真偽、霉變等進行檢測[3]。此外，在中藥生產過程在線監測領域，此類方法也有較多的應用實例。陳澤麒[4]基于近紅外光譜技術對丹參的提取過程中各類酚酸的提取率進行預測，建立了提取工藝參數與近紅外光譜之間的快速定量模型，實現了丹參提取過程的在線監控。高會芹等[5]建立了一種基于近紅外光譜技術的紅參提取工藝在線監測模型，使用高效液相色譜法測定4種人參皂苷的含量并繪制標準曲線。經實驗驗證，近紅外光譜模型預測結果的相對偏差0.3%～3.2%之間。結果說明，近紅外光譜法可用于紅參提取過程的在線監測。王學成[6]使用近紅外光譜與高光譜技術建立了中藥浸膏干燥過程的水分變化模型，該模型可以幫助對物料干燥過程進行分析，幫助干燥終點判斷。張芳語等[7]基于高光譜成像技術對同仁牛黃清心丸貴細藥的空間分布均勻度進行判斷，建立了一種貴細藥空間分布均勻度可視化方法，為中藥生產的混合過程監控提供了新的解決方案。Xu等[8]建立了基于拉曼光譜法建立了山羊角水解過程的在線監測模型，該模型有助于提高水解終點判定的準確性，提高產品質量一致性。

(2)基于機器視覺技術的過程質量監測方法

機器視覺技術是人工智能領域研究的一個主要方向，在中藥生產過程中該方法主要用于中藥飲片種類智能識別，生產過程狀態智能判斷等。如圖1所示，機器學習技術的主要研究步驟為：訓練圖片的獲取、圖片的預處理、數據集的制作、深度學習模型的構建、超參數的調整、模型驗證、模型的遷移等步驟。

圖1 機器學習模型構建的一般步驟

金斌杰[9]開發了一種基于機器視覺技術的中藥滴丸滴制過程的質量控制模型，該模型可以在線監測液滴的滴落行為，極具依據液滴的圖像特征進行丸重控制，該方法提高了滴丸丸重的檢測效率，提高了滴丸的質量一致性。張志光[10]基于YOLO4目標檢測算法開發了一種用于中藥飲片種類辨別的在線監測算法，該算法能夠對檳榔、柴胡、菊花、茯苓等60多種中藥飲片進行自動識別并對應其產地、外貌特征、功能主治等特征信息。在包含8469張圖片的數據集上，該算法的mAP值達到了98.02%，說明該算法對多種中藥飲片有著較強的分類性能。吳沖[11]使用深度學習技術開發了一種基于自適應注意力機制的輕量級中藥材識別算法。在該算法基礎上開發了一款智能中藥識別系統，能夠快速有效的對不同中藥進行識別，降低了人力成本。

2.中藥制藥過程工藝參數優化方法

(1)基于正交實驗的工藝參數優化方法

正交實驗設計法是在探究包含多因素多水平的生產過程優化問題中常用的分析方法。在一個三因素三水平的過程中，需要27次實驗才能將各個條件完全重復，當因素或水平增加時，實驗次數將呈指數型增長。利用正交實驗設計法可將三因素三水平的27次實驗減少為9次，大大減少了實驗成本[12]。正交試驗設計主要依賴于正交表，實驗者可根據因素數量和水平數量查詢相應表格完成實驗設計。目前，正交試驗實驗設計法在中藥制藥工藝參數優化中應用較為廣泛。

王仁杰等[13]基于正交實驗設計法將加熱溫度、進料速度、履帶速度為影響因素，以水分、休止角、壓縮度和枸櫞酸轉移率為最終指標，對烏梅浸膏的真空帶式干燥工藝進行優化，優化后的工藝條件：加熱溫度為（130℃、95℃、30℃），進料頻率為10Hz，履帶頻率為12Hz。馬轉霞等[14]使用AHP-CRITIC混合加權法聯合正交試驗對舒肛軟膏水煎液的噴霧干燥工藝的進料速度、霧化壓力、進風溫度等進行優化，經過工藝驗證得到最佳的噴霧干燥條件為進料速度500mL/h，霧化壓力0.4MPa，進風溫度140℃。陳翔等[15]使用CRITIC法計算權重系數的正交設計法對三葉青的最佳干燥工藝進行探究，以藥材中的總黃酮、總多糖等指標對工藝進行優化，經工藝驗證優化后的指標平穩有效。趙美芳等[16]使用正交實驗設計法對鐵皮石斛的冷凍干燥工藝進行考察，探究不同工藝參數對鐵皮石斛有效成分的影響。經驗證，鐵皮石斛的冷凍干燥的最優參數為切片厚度為3mm，升華干燥溫度為-19℃，升華干燥時間為15h，真空度為70Pa。

(2)基于響應曲面法的工藝參數優化方法

響應曲面法通過實驗設計和數據采集分析建立多個響應值與多個變量之間的非線性函數關系，以此為基礎挑選出最佳工藝參數，此方法相較于正交設計方法有著較高的準確度[17]。常見的響應曲面分析實驗設計方法有Box-Behnken法和Central Composite Design法。靳瑞婷等[18]基于Box-Behnken進行川芎浸膏真空帶式干燥實驗的優化設計，確定了最佳的干燥工藝。經工藝驗證該方法可用于川芎浸膏真空袋是干燥工藝優化設計。在調壓顆粒醇提浸膏真空帶式干燥工藝探究中[19]，韋迎春等首先使用單因素實驗對帶式干燥的主要工藝參數進行考察，在此基礎上利用Box-Behnken進行優化實驗設計，優化后工藝參數為：干燥時間114min，加熱系統溫度97℃。李雅等[20]將Box-Behnken 響應面法與反向傳播神經網絡相結合對益心泰復方濃縮液的噴霧干燥工藝進行優化。優化后的工藝參數為糊精用量19%，藥液相對密度1.12，蠕動泵轉速15r·min-1。杜會茹等[21]以展開劑比例、硅膠量和體積流量為影響因素，使用基于Box-Behnken的響應面法對厚樸酚中壓硅膠柱層析純化工藝進行考察，最佳條件為展開劑比例50%，硅膠量70g，體積流量30mL/min，厚樸酚質量1.1742g。馮玉康等[22]應用Box-Behnken設計方法對銀杏葉提取物的柱層析精制工藝進行考察，并建立了工藝參數與產品質量的數學模型，結果顯示使用該方法對柱層析工藝進行優化穩定可行。

(3)基于質量源于設計理念的工藝優化方式

質量源于設計（Quality by Design，QbD）理念起源于20世紀70年代，該方法強調產品的質量不同通過檢驗控制，基于QbD理念的中藥生產過程設計有助于加強風險控制、降低生產成本、提高產品質量。如圖2所示，基于QbD理念的研究方法包括以下環節和要素：確定關鍵質量屬性、質量風險管理、確定關鍵物料屬性與工藝參數、確定設計空間等[23]。近年來，在中藥制藥領域基于QbD理念的工藝優化研究有較多的報道。

圖2 QbD研究方法的一般要素

李姿銳等[24]基于QbD理念對于黃芪甲苷PLGA納米粒的處方配比及制備工藝進行探討，通過星點設計-效應面法對關鍵工藝參數（CPPs）進行優化，得到了對應的優化參數。畢映燕等[25]在祛寒逐風顆粒制備工藝的優化研究中，基于QbD理念進行相關實驗設計，優化后的工藝穩定可行，關鍵指標符合生產要求。楊艷玲等[26]基于質量源于設計理念對經典名方桃紅四物湯的提取工藝進行優化，以出膏率及主要成分提取率為關鍵質量屬性對于關鍵參數進行篩選，優化后的提取工藝穩定，為后續顆粒劑的研究提供了理論基礎。

(4)基于機理建模技術的工藝參數優化方法

過程機理模型符合第一性原則（First principle），機理模型根據物理化學規律、質量傳遞、能量守恒、流體力學原理等對研究對象的生產過程行為進行準確的描述和解釋，因此機理模型又稱為“白箱”模型[27]。苗坤宏等[28]基于流程模擬及過程控制技術方法對中藥的溶媒回收過程控制結構進行了優化，結果顯示QReb/F控制結構具有較強的普適性，通過該方法能夠提高控制過程的響應遲滯，降低生產成本，為后續研究提供了理論依據。李曉鳳等[29]針對余甘子在生產過程中干燥效率低，產品一致性差等問題進行研究，結果發現Two-term模型能夠較好的描述余甘子微波-熱風分段聯合干燥的變化過程。與傳統方干燥方法相比，該方法制得的余甘子干燥品的質量更佳。陳玉宣等[30]建立了一種基于數學模型的實時優化方法，對中藥的濃縮過程進行優化，該方法能夠預測出使經濟效益最大化的濃縮溫度。Liu等[31]對比了5種不同的機理模型對三七真空帶式干燥過程預測的準確性，結果顯示對數模型能夠更準確的描述其生產過程。

(5)基于人工智能技術的工藝優化方法

張欣等[32]基于多目標遺傳算法對山藥的真空干燥工藝進行探討，結果顯示基于多目標優化算法的優化結果相較于響應面法的結果更加合理，在其他指標相差不大的情況下將平均干燥速率提升了24.57%。薛啟隆等[33]基于深度強化學習技術建立了真空帶式干燥的組合工藝參數決策模型，該模型基于DQN（Deep Q-network）開發，使用了3000條數據進行模型訓練，結果顯示該方法能夠根據生產要求自主進行修改決策并給出優化路徑。

3.結論與展望

中藥工業的技術裝備目前主要集中在工業2.0階段，進一步將傳統工藝技術裝備進行優化和革新將有助于中藥制藥行業的發展。首先，本文總結了中藥制藥過程監測技術的研究進展，通過新技術將復雜的中藥生產過程可視化能夠提高整體制藥工藝的控制水平。此外，文章綜述了中藥制藥過程參數優化的技術方法。一方面，通過合理的實驗設計可以幫助進行工藝決策進而控制產品的最終質量；另一方面，過程建模技術能夠清晰的解釋中藥生產過程中物質的傳遞規律，從而建立工藝參數與產品質量的關系。新時代下，如多維廣譜融合建模技術、機器視覺在線監測技術、基于數據驅動的數據挖掘技術等先進方法學將幫助中藥制藥的數字化轉型，多技術交叉融合的中藥制藥過程質量控制方法將促進未來中藥制藥行業高質量發展。