利肺健脾湯聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌肺脾氣虛證的療效觀察※

王 聰 夏清青 江衛(wèi)龍 俞 新 諸晨靜

(江蘇省江陰市中醫(yī)院肺病科，江蘇 江陰 214400)

肺癌是全球范圍內(nèi)癌癥相關死亡的主要原因之一，多數(shù)地區(qū)肺癌發(fā)生率位列首位，非小細胞肺癌是肺癌的主要類型，約占總病例數(shù)的80%～86%，且由于早期多無特異性癥狀，確診時多為晚期階段，失去手術根治機會，預后較差[1]。目前對晚期肺癌患者常采取化療、放療、靶向、免疫治療等姑息治療方案，盡管能夠一定程度上延長患者生存時間，但這些治療方案均有毒副反應或醫(yī)療支出較高等問題，也會給患者及其家庭帶來生理或經(jīng)濟上的壓力[2]。隨著中醫(yī)藥在癌癥治療領域研究的深入，中醫(yī)整體觀念在癌癥治療中的優(yōu)勢逐漸體現(xiàn)。中醫(yī)學認為，晚期肺癌病位于肺、脾、腎，屬于本虛標實證，本虛為正氣虧虛，臟腑失調(diào)，標實為氣滯、血瘀、痰濁等[3]。肺癌是因虛而病，“虛”又以肺脾氣虛多見，尤其是肺癌發(fā)展到晚期，肺氣虛弱，影響及脾，脾氣亦虛，脾虛則氣血生化之源不足，肺失濡養(yǎng)，又致肺氣虛[4]。因此，肺癌肺脾氣虛證應以利肺健脾為治療原則。本研究采用利肺健脾湯聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌患者44例，并與常規(guī)化療治療44例對照，觀察對患者中醫(yī)證候、T淋巴細胞亞群及血清腫瘤標志物的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年6月至2021年6月江蘇省江陰市中醫(yī)院肺病科住院的晚期非小細胞肺癌肺脾氣虛證患者88例，男52例，女36例；年齡36～74歲；國際惡性腫瘤TNM分期：Ⅲb期48例，Ⅳ期40例；病理類型：腺癌60例，鱗癌28例。按照隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組，各44例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 例

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫(yī)診斷參照《中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南(2018版)》[5]，根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學診斷、內(nèi)窺鏡、病理診斷等確診為晚期非小細胞肺癌。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》肺脾氣虛證診斷標準[6]。主癥：久咳痰稀，痰多色白，咳聲低微；次癥：少氣懶言，神疲乏力，胸悶脘痞，便溏，納呆，胸痛咯血；舌苔：舌淡，苔薄白，胖大或齒痕舌；脈象：脈沉細或濡緩。2項及以上主癥加任意次癥，并結合舌脈可確診。

1.2.2 納入標準 符合上述中西醫(yī)診斷標準；年齡18～80歲；TNM分期Ⅲb～Ⅳ期；預計存活時間≥3個月；未合并心肌梗死、腦出血等其他嚴重疾病；患者對治療方案知情同意，并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 早、中期肺癌；小細胞肺癌；近2周有免疫制劑、激素等藥物治療史；合并其他部位惡性腫瘤。

1.2.4 剔除、脫落標準 依從性差自動退出者；中藥、化療不耐受者；臨床資料缺失影響療效評估者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑常規(guī)化療治療。紫杉醇注射液(海口市制藥廠有限公司，國藥準字H10980170)135 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液500 mL中靜脈滴注，1 h內(nèi)完成，第1天；卡鉑注射液(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020181)加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，劑量為曲線下面積(AUC)=5，第1天。21 d為1個周期，均治療2個周期。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加利肺健脾湯。藥物組成：黃芪30 g，黨參、薏苡仁各20 g，茯苓、紅景天、莪術、飴糖各15 g，陳皮、姜半夏、白術、桔梗各9 g，甘草6 g。每日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。連續(xù)服用2個化療周期。

1.4 觀察指標及方法 比較2組治療前后中醫(yī)證候積分、血清T淋巴細胞亞群水平以及腫瘤標志物水平。①中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]，主癥久咳痰稀、痰多色白、咳聲低微評分0、2、4、6分，次癥少氣懶言、神疲乏力、胸悶脘痞、便溏、納呆、胸痛咯血評分0、1、2、3分，均根據(jù)無、輕、中、重的程度記分。②血清T淋巴細胞亞群水平：采用BD Accuri C6流式細胞儀(美國BD公司)檢測血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。③血清腫瘤標志物水平：采用羅氏 Cobase 601電化學發(fā)光免疫分析儀(瑞士羅氏公司)檢測血清糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)水平。

1.5 實體瘤療效評價標準 參照世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的實體瘤療效評價標準[7]。完全緩解：病灶完全消失并維持4周；部分緩解：腫瘤最大直徑總和降低超過30%；穩(wěn)定：腫瘤最大直徑總和降低不足30%，或增加低于20%；進展：腫瘤最大直徑總和增加超過20%。以完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定為治療有效。

2 結果

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療后，2組各項中醫(yī)證候評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 分，

2.2 2組治療前后腫瘤標志物水平比較 治療后，2組血清CA125、CEA、CYFRA21-1水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后腫瘤標志物水平比較

2.3 2組治療前后T淋巴細胞亞群變化比較 治療后，2組CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升高(P<0.05)，CD8+較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后CD4+、CD4+/CD8+高于對照組(P<0.05)，CD8+低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后T淋巴細胞亞群變化比較

2.4 2組實體瘤療效比較 治療組實體瘤總有效率81.82%(36/44)，對照組實體瘤總有效率77.27%(34/44)，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組實體瘤療效比較 例

3 討論

肺癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率、死亡率皆居惡性腫瘤首位。據(jù)統(tǒng)計，我國惡性腫瘤發(fā)病率、死亡率中肺癌分別約占20.53%和27.26%[8]。近年來，受到環(huán)境污染、人口老齡化、生活習慣改變等的影響，我國肺癌發(fā)病率整體呈上升趨勢，且發(fā)病年齡逐漸年輕化，嚴重威脅我國城鄉(xiāng)居民的健康水平[9]。手術根治仍是肺癌的主要治療手段，與放療、化療以及靶向治療等相結合，能夠提高緩解率，但大多數(shù)非小細胞肺癌患者在中晚期才確診，失去了手術根治的最佳時機，因此只有極少數(shù)患者適合早期根治，晚期肺癌大多早短期內(nèi)就會復發(fā)或轉移，5年生存率極低[10]。化療是采用具有細胞毒性的藥物殺滅腫瘤細胞或抑制細胞生長、擴散，但因其低敏感性、易耐藥、毒副反應多等導致部分患者不耐受，出現(xiàn)免疫抑制、脫發(fā)等不良反應，甚至終止治療。因此，在常規(guī)化療治療的基礎上探索高效、毒副反應小的輔助方案是晚期非小細胞肺癌治療的關鍵[11]。

現(xiàn)代中醫(yī)學普遍將肺癌歸于“癥瘕”“癖結”“肺咳”“肺積”等范疇。中醫(yī)學無“肺癌”病名，但類似的證候、病因、病機記載并不少見。如《素問·咳論》記載了“肺咳之狀”的相關表現(xiàn)，“咳而喘息有音，甚則唾血……而面浮氣逆”，說明“肺咳”以咳嗽、氣短甚至咯血為主要表現(xiàn)[12]，與肺癌臨床癥狀相似。《素問·玉機真臟論》記載“大骨枯槁”“大肉陷下”，類晚期肺癌的臨床表現(xiàn)；“胸中氣滿”“喘息不便”則可看作肺癌胸悶、氣短癥狀；“真臟見，十月之內(nèi)死”描述了晚期肺癌生存期短、預后較差的特點[13]。現(xiàn)代中醫(yī)學理論認為，肺癌主要因虛致病，正氣虛衰，臟腑功能下降，外邪乘虛侵襲入肺，氣血壅滯，痰瘀熱毒致使經(jīng)絡阻滯，日久則成肺積[14]。有學者認為，肺癌病機因虛至實，虛常見中焦脾土虛弱，氣血虛則周身失溫養(yǎng)，致臟腑虛弱，痰瘀互結，生而為積聚，因此中晚期肺癌常見肺脾氣虛證[15]。且在化療時，化療藥物攻癥破積的同時也會導致機體正氣耗損，使臟腑衰竭，加重肺脾虧虛。治宜利肺健脾。利肺健脾湯方中黃芪健脾補中，黨參補中益氣，二者合用，善治氣虛證，為君藥；白術益氣健脾，利水燥濕，紅景天行氣活血，通絡平喘，薏苡仁、茯苓健脾補肺，并能滲濕利水，為臣藥。陳皮益氣健脾，化痰燥濕，姜半夏燥濕化痰，清痞消結，莪術消積止痛，桔梗宣肺利咽，飴糖補脾益氣，潤肺止咳，為佐藥。甘草為全方使藥，主要起到調(diào)和藥性的作用，并發(fā)揮清熱解毒的效果。全方合用，共奏扶正固本、利肺滲濕、健脾化痰的功效。本研究結果顯示，治療后2組各項中醫(yī)證候評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后顯著低于對照組(P<0.05)。

CD4+與人體細胞免疫功能密切相關，免疫功能低者外周血CD4+水平明顯下降。而晚期非小細胞肺癌受到多重免疫抑制，免疫抑制狀態(tài)對CD4+的增殖、分化具有抑制作用[16]。CD8+可通過相關細胞因子為媒介在免疫反應調(diào)節(jié)中發(fā)揮負向調(diào)節(jié)作用，其對CD4+、B 細胞具有抑制作用，可抑制機體細胞免疫功能，因此非小細胞肺癌患者血清CD8+水平明顯升高[17]。又因為本研究采用的紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療會對機體造成不同程度的免疫抑制，因此也可降低CD4+水平。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪具有調(diào)節(jié)人體細胞免疫功能的作用[18]；茯苓能調(diào)節(jié)機體細胞因子的釋放，提高細胞免疫功能[19]；紅景天能改善機體細胞免疫及體液免疫功能[20]。本研究結果顯示，治療后2組CD4+、CD4+/CD8+均高于本組治療前(P<0.05)，CD8+低于本組治療前(P<0.05)，且治療組改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)，提示利肺健脾湯能夠提升晚期非小細胞肺癌患者的免疫功能。

CA125是癌癥患者的特異性血清標志物，在肺癌、宮頸癌等多種惡性腫瘤患者血清中處于高表達，可作為非小細胞肺癌診斷及預后評價的重要指標；CEA 是較為常用的腫瘤標志物，其參與了惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與轉移；CYFRA21-1是細胞的Ⅰ類角蛋白，廣泛分布于層狀及鱗狀上皮細胞，在惡性腫瘤患者體內(nèi)能刺激蛋白酶降解正常細胞，使細胞角質(zhì)蛋白大量進入外周循環(huán)[21]。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪提取物黃芪多糖能抑制腫瘤細胞的生長，具有促進腫瘤細胞凋亡的作用[22]；紅景天提取物紅景天苷能干擾惡性腫瘤細胞DNA合成，誘導腫瘤細胞凋亡[23]。本研究結果顯示，治療后2組血清CA125、CEA、CYFRA21-1水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后顯著低于對照組(P<0.05)，提示利肺健脾湯能夠起到一定的抗腫瘤作用。但對2組進行實體瘤評價時發(fā)現(xiàn)，治療組實體瘤總有效率雖略高于對照組，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，考慮與本研究納入病例較少有關。另外，本研究均為晚期患者，腫瘤體積較大，中藥治療短期內(nèi)未表現(xiàn)出治療效果上的統(tǒng)計學差異。

綜上所述，利肺健脾湯聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌肺脾氣虛證能夠改善患者中醫(yī)證候，提高免疫功能，降低腫瘤標志物水平，起到一定的輔助抗癌效果，但對化療效果尚未形成顯著影響。