開發(fā)腫瘤治療新利器
——記中山大學(xué)副教授（博士生導(dǎo)師）施雷雷

吳 彪

施雷雷

光動(dòng)力療法（photodynamic therapy）是通過特定的激光激活光敏分子藥物來治療腫瘤、癌前病變、增生性皮膚疾病、血管性疾病的一種新方法。由于光的高時(shí)空分辨率，光動(dòng)力治療創(chuàng)傷小、藥物毒性低、副作用小。光動(dòng)力療法的這些優(yōu)勢(shì)使其正成為極具潛力的惡性腫瘤治療手段之一。

理論上，實(shí)現(xiàn)光動(dòng)力治療的光敏劑分子至少需要滿足以下幾點(diǎn)要求：一是盡可能高的氧自由基產(chǎn)生效率；二是盡可能低的暗毒性以降低副作用；三是良好的光穩(wěn)定性以滿足持續(xù)光照的需要。其作用機(jī)制是光敏劑在特定波長(zhǎng)的光的輻射下，光敏劑產(chǎn)生毒性的活性氧自由基，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡（包括凋亡、壞死過度自噬等）以達(dá)到治療的效果。

然而，目前光動(dòng)力治療的主要瓶頸問題就是實(shí)體瘤乏氧微環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)的氧化抵抗。基于這個(gè)瓶頸問題，來自中山大學(xué)的施雷雷團(tuán)隊(duì)提出了生物活性光敏劑的新概念，由此開發(fā)的光敏劑可以抑制與乏氧和氧化抵抗密切相關(guān)的蛋白靶標(biāo)組蛋白去乙酰酶（HDACs），這一新型光敏劑可以通過抑制HDACs來克服乏氧微環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)氧化抗性，進(jìn)一步提高光動(dòng)力治療的效果，實(shí)現(xiàn)惡性實(shí)體瘤的光動(dòng)力清除。

新的希望

2022年9月，來自中山大學(xué)的施雷雷副教授、新加坡國立大學(xué)的劉斌教授和復(fù)旦大學(xué)的高西輝研究員在材料領(lǐng)域頂級(jí)期刊《先進(jìn)材料》（AdvancedMaterials）發(fā)表了題為《可逆轉(zhuǎn)乏氧和氧化抵抗的活性光敏劑用于腫瘤的光動(dòng)力清除》（Activity-Based Photosensitizer to Reverse Hypoxia and Oxidative Resistance for Tumor Photodynamic Eradication）的研究論文。

當(dāng)前，具有聚集誘導(dǎo)發(fā)光（AIE）性能的光敏劑克服了傳統(tǒng)光敏劑在生理?xiàng)l件下的聚集誘導(dǎo)猝滅的缺點(diǎn)。由于AIE光敏劑在生理?xiàng)l件下具有較高的單線態(tài)氧產(chǎn)生效率，使其正成為腫瘤光動(dòng)力治療極具潛力的光敏分子。然而，實(shí)體腫瘤組織復(fù)雜的微環(huán)境，例如乏氧和氧化抵抗等，在很大程度上制約了光敏劑光動(dòng)力治療的效果。因此，傳統(tǒng)光敏劑的聚集誘導(dǎo)猝滅效應(yīng)，以及惡性腫瘤復(fù)雜的微環(huán)境這兩個(gè)因素成為腫瘤光動(dòng)力治療效果的瓶頸問題。

基于上述情況，施雷雷團(tuán)隊(duì)提出了基于靶點(diǎn)的活性光敏劑的新概念，以腫瘤細(xì)胞內(nèi)特異性表達(dá)的HDACs為靶標(biāo)，基于喹喔啉酮骨架設(shè)計(jì)合成了新型的活性光敏劑分子QpyNHOH，制備出在生理?xiàng)l件下具有高效的氧自由基產(chǎn)生效率，同時(shí)通過抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的HDACs來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞光動(dòng)力治療效果的活性光敏分子。此概念的提出有望為新一代理想光敏劑的開發(fā)提供一定的理論指導(dǎo)。

施雷雷介紹，光動(dòng)力療法是當(dāng)前非常有前景的腫瘤治療方法，但這個(gè)療法也面臨著許多瓶頸，而解決這些瓶頸是他目前正在做的事情。“光動(dòng)力療法中的絕大部分光敏分子非常依賴腫瘤組織中的氧氣濃度，由于腫瘤組織乏氧的微環(huán)境，導(dǎo)致當(dāng)前的光動(dòng)力療法沒有辦法發(fā)揮最好的效果。因此我們主要針對(duì)腫瘤的乏氧、腫瘤細(xì)胞內(nèi)的氧化抵抗及光的穿透深度3個(gè)方面，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)攻關(guān)。”

而此次發(fā)表在《先進(jìn)材料》上的論文是施雷雷為之自豪的工作，因?yàn)樗岢隽艘粋€(gè)新的設(shè)計(jì)理念——生物活性光敏劑，這一分子把限制腫瘤光動(dòng)力治療效果的乏氧、氧化抵抗等問題一次性解決了，光動(dòng)力治療效果較之前提高了好幾個(gè)數(shù)量級(jí)。實(shí)驗(yàn)顯示，當(dāng)這一新型的光敏分子進(jìn)入細(xì)胞核時(shí)，其可以抑制HDACs的活性，從而上調(diào)組蛋白的乙酰化作用。而增加的組蛋白乙酰化能夠驅(qū)動(dòng)癌癥抑制基因如p53的表達(dá)，并促使癌癥鐵死亡發(fā)生。隨后，氧氣濃度增加，同時(shí)氧化抵抗得到有效逆轉(zhuǎn)。基于上述這些作用，我們的活性光敏劑可發(fā)揮更加高效的光動(dòng)力治療效果。

如此有前景的治療效果讓施雷雷對(duì)后續(xù)的進(jìn)展十分看好，他希望最終能篩選出1～2個(gè)候選分子，順利推進(jìn)到臨床試驗(yàn)中。“樂觀估計(jì)，可能在3～5年后開始臨床試驗(yàn)。因?yàn)閯?chuàng)新藥物的風(fēng)險(xiǎn)比較大，雖然道阻且長(zhǎng)，但我們對(duì)它抱有很大的希望。”

興趣所致

施雷雷坦言，自己對(duì)生物醫(yī)藥可謂是一見鐘情。他在高中階段便立下了學(xué)習(xí)生命科學(xué)為祖國醫(yī)藥事業(yè)作貢獻(xiàn)的志向，并希望為此奮斗一生。2007年，施雷雷考入山東大學(xué)藥學(xué)院，盡管此時(shí)的專業(yè)并不是生命科學(xué)專業(yè)，但他矢志不渝，在進(jìn)一步深造的過程中離自己的理想越來越近。

“碩士階段，我關(guān)注的是通過惡性腫瘤特定的生物靶標(biāo)進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)。在研究的過程中，我經(jīng)常發(fā)現(xiàn)使用的化合物因?yàn)槿芙舛鹊膯栴}導(dǎo)致藥效不足，無法進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)估。”被問題困擾的施雷雷在無意間與藥劑學(xué)專業(yè)的學(xué)生交流后，了解到了一個(gè)叫納米藥物的概念。“他們告訴我通過納米技術(shù)能夠改善藥物的溶解度，說不定可以解決困擾我的問題。”此后，施雷雷開始對(duì)納米醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了濃厚的興趣。

2014年，施雷雷碩士畢業(yè)后經(jīng)推免進(jìn)入上海交通大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院攻讀博士學(xué)位，師從高分子化學(xué)家朱新遠(yuǎn)教授，從事與聚集誘導(dǎo)發(fā)光探針、納米藥物遞送相關(guān)的研究。“朱新遠(yuǎn)教授是我在納米材料研究領(lǐng)域的引路人，是他讓我真正接觸到了納米醫(yī)學(xué)，并取得了一定的成績(jī)。”談到恩師，施雷雷的心里除了敬佩更多的是感激。

博士畢業(yè)后，朱新遠(yuǎn)教授將施雷雷推薦到新加坡國立大學(xué)的劉斌院士團(tuán)隊(duì)從事博士后研究。劉斌教授是有機(jī)功能納米材料領(lǐng)域的國際頂尖專家，身兼新加坡國家科學(xué)院院士、新加坡國家工程院院士和美國國家工程院院士，是2014—2021年世界最具影響力及引用前1%材料或化學(xué)科學(xué)研究者。“我博士期間主要做發(fā)光材料研究，而在這個(gè)領(lǐng)域，劉斌教授是最頂尖的專家之一。”

施雷雷幾乎沒有任何猶豫地奔赴新加坡。他與劉斌教授團(tuán)隊(duì)合作無間，設(shè)計(jì)開發(fā)了具有高活性氧自由基產(chǎn)生效率的聚集誘導(dǎo)發(fā)光材料用于影像引導(dǎo)的腫瘤光動(dòng)力治療。此外，他還與劉斌教授提出了光誘導(dǎo)球形核酸內(nèi)涵體/溶酶體逃逸的概念，他們通過合理的分子設(shè)計(jì)，基于聚集誘導(dǎo)發(fā)光光敏劑TBD為球形核酸內(nèi)核，在其表面通過點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)偶聯(lián)反義核苷酸，最后形成核殼結(jié)構(gòu)的球形核酸納米粒子。

“體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，相較于不經(jīng)光照的球形核酸，這類球形核酸納米粒子在光照條件下表現(xiàn)出更好的抗腫瘤作用，同時(shí)具備很好的生物安全性。這項(xiàng)工作為解決非陽離子的高效基因輸送提供了一種新的策略。”施雷雷介紹道，他們的研究論文以《光誘導(dǎo)球形核酸內(nèi)涵體/溶酶體逃逸用于高效的非陽離子基因輸送》為題發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie）。

2021年8月，施雷雷依托中山大學(xué)“百人計(jì)劃”引進(jìn)加盟中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院（深圳），開始籌建生物活性光敏劑研究團(tuán)隊(duì)。“選擇臨床醫(yī)院的目的是因?yàn)檫@里可以接觸到一線的臨床醫(yī)生，我和他們交流，能及時(shí)知道醫(yī)生的需求及有哪些需要解決的臨床問題。真正實(shí)現(xiàn)醫(yī)工交叉融合，那樣帶來的成就感是非常大的。”施雷雷在心中堅(jiān)定了自己的想法。

光芒初露

盡管施雷雷回到祖國，入職中山大學(xué)才短短一年多的時(shí)間，但他的研究進(jìn)行得十分順利。在科研項(xiàng)目方面，施雷雷申請(qǐng)到了國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目“靶向組蛋白去乙酰化酶設(shè)計(jì)合成活性聚集誘導(dǎo)發(fā)光光敏劑以及在腫瘤光動(dòng)力治療中的應(yīng)用研究”、中山大學(xué)“百人計(jì)劃”高層次引進(jìn)人才啟動(dòng)項(xiàng)目、深圳市科創(chuàng)委基礎(chǔ)研究面上項(xiàng)目和深圳市科技創(chuàng)新人才-博士啟動(dòng)項(xiàng)目，研究工作安排得滿滿當(dāng)當(dāng)。“因?yàn)樵谏锘钚怨饷魟┓矫嫖覀円呀?jīng)發(fā)表了很好的論文，所以相關(guān)的發(fā)明專利很快也會(huì)達(dá)到授權(quán)，相信在不久的未來，我們的研究就能夠有新的進(jìn)展。”施雷雷信心滿滿地說道。

在團(tuán)隊(duì)構(gòu)建方面，施雷雷籌建的生物活性光敏劑研究團(tuán)隊(duì)已初具規(guī)模。“我很感謝學(xué)院對(duì)我的支持，團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在有4名博士后、1名博士研究生、4名碩士研究生，加上一個(gè)和我合作緊密的副研究員，一共是10個(gè)人的團(tuán)隊(duì)。”施雷雷介紹說，因?yàn)閳F(tuán)隊(duì)主要做醫(yī)工交叉科學(xué)研究，所以團(tuán)隊(duì)成員的研究方向各不相同，包括功能材料合成、功能材料自組裝、功能材料生物活性評(píng)價(jià)和分子機(jī)制研究，以及動(dòng)物模型構(gòu)建等，整個(gè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)完全覆蓋了功能材料生物學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域所需要的每一個(gè)環(huán)節(jié)。

回顧過往的十幾年研究生涯，施雷雷認(rèn)為團(tuán)隊(duì)的力量不能忽視。做科研遇到困難是家常便飯，很多時(shí)候?qū)嶒?yàn)的結(jié)果和預(yù)想的完全不一樣，這個(gè)時(shí)候就需要回過頭來思考，在設(shè)計(jì)的過程中是不是哪里有缺陷。在思考的過程中，施雷雷的建議是一定要和同行、師兄弟一起討論，用團(tuán)隊(duì)的力量解決問題。“做科研千萬不能自己埋頭苦干，只有多跟同行交流，互相學(xué)習(xí)，才能把很多的難題解決掉。”

施雷雷特別提到了他的幾位師兄對(duì)他的幫助。“我很感謝我的幾位師兄，他們分布在國內(nèi)的各個(gè)頂尖高校，像上海交大的王飛虎教授、復(fù)旦大學(xué)的高西輝教授和天津大學(xué)的武文博教授，特別是高西輝教授，2020年新加坡疫情最嚴(yán)重的時(shí)候，因?yàn)榉饪兀瑢?shí)驗(yàn)室關(guān)閉，我的生物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行不下去，特別苦惱。”在這樣的困難時(shí)刻，高西輝教授主動(dòng)伸出援手，他建議施雷雷把材料寄到中國，由他的團(tuán)隊(duì)幫助完成后續(xù)的生物實(shí)驗(yàn)。就這樣，施雷雷的許多重要實(shí)驗(yàn)才得以完成。對(duì)施雷雷來說，團(tuán)隊(duì)的幫助、師兄的幫助多次讓他渡過難關(guān)，走向成功的彼岸。

觸摸到的未來

施雷雷給學(xué)生演示實(shí)驗(yàn)

如果問施雷雷，多年來支撐他在生物醫(yī)藥領(lǐng)域不斷前行的信念是什么？他一定會(huì)說是興趣。“因?yàn)榕d趣是最重要的，我是從高中開始就一直對(duì)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域非常感興趣，一路走來可以說是不忘初心，一直沒有變過自己的方向，也立志要在這個(gè)領(lǐng)域里做出一些屬于自己的成果。”現(xiàn)在，這個(gè)目標(biāo)對(duì)施雷雷來說已經(jīng)越來越近了。

而兩位授業(yè)恩師——朱新遠(yuǎn)教授和劉斌教授則是施雷雷科研生涯中最重要的人，和他們?cè)谝黄鹱鲅芯康娜兆邮撬芯可睦锸置篮玫幕貞洝！笆撬麄冏屛艺嬲昧耸裁词强蒲校⑶掖_定了自己的研究方向，一往無前地走下去，才能取得今天的成績(jī)。”

科學(xué)探索永無止境，生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域就是一個(gè)在不斷發(fā)展的領(lǐng)域，總會(huì)出現(xiàn)未知的疾病，需要人類用更加超前的智慧去解決。施雷雷說：“當(dāng)新型的疾病出現(xiàn)的時(shí)候，隨著實(shí)踐的積累，我相信人類最終能把疾病攻克。這也是我選擇腫瘤這個(gè)領(lǐng)域的原因吧，盡管我們對(duì)惡性腫瘤的治療取得了好的進(jìn)展，但仍然有很多問題沒有解決，急需發(fā)展新的療法，提高患者的生存質(zhì)量和生命周期，我希望能在這個(gè)方面多做一些努力。”

談及日后的目標(biāo)和規(guī)劃，施雷雷用“三個(gè)一”總結(jié)：搭建一支優(yōu)秀的生物活性光敏劑研究團(tuán)隊(duì)；開發(fā)出一個(gè)新型的光敏劑，能真正用于臨床腫瘤光動(dòng)力治療；到50歲時(shí)，能針對(duì)生物活性光敏劑寫出一本好書，總結(jié)在新型光敏劑開發(fā)領(lǐng)域的研究經(jīng)驗(yàn)，為后續(xù)研究光敏劑的同行提供理論指導(dǎo)。“希望我和團(tuán)隊(duì)能成為生物活性光敏劑研究領(lǐng)域的領(lǐng)路人，我們的研究成果能在未來真正用到臨床的光動(dòng)力治療中。”施雷雷對(duì)未來充滿了希望。