系統性紅斑狼瘡合并心臟損害的相關危險因素分析

陳 群, 嚴遠飛, 陳 數, 陳 潔, 常 新, 武 劍

(蘇州大學附屬第一醫院 風濕免疫科, 江蘇 蘇州, 215000)

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種慢性自身免疫性疾病，其特征是免疫系統功能障礙和產生各種核成分相關的自身抗體[1], 自身抗體通過引發免疫復合物的形成和沉積導致單核細胞活化，增加免疫細胞的黏附，并在血管系統中形成促炎環境，造成血管壁纖維化及內膜增厚[2], 另外還可以通過與細胞表面受體和蛋白的直接結合，與凋亡細胞結合以及與交叉反應的細胞外分子結合等方式潛在影響血管功能，進而損害全身各器官組織[3]。研究[4]發現, SLE患者因心血管系統損傷在早期階段無明顯臨床癥狀而難以識別，不能進行有效治療，因此心臟損傷為SLE患者晚期病死率高的主要原因。最近一項薈萃分析[5]指出，在8年的中位隨訪期內，與普通人群相比, SLE患者心血管事件(CVE)發生風險增加了2～10倍。無癥狀心肌受累是SLE患者死亡的主要原因之一，在早期階段因無明顯臨床癥狀而難以識別，應予以更積極的監測并加以預防。心臟超聲與血清學標志物結合有助于評估病情嚴重程度。本研究分析了SLE心臟損害的風險，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2021年6月在蘇州大學附屬第一醫院風濕免疫科住院的169例系統性紅斑狼瘡患者為研究對象，所有患者住院期間均給予皮質類固醇激素(美卓樂或潑尼松)，同時給予免疫抑制劑治療。收集患者個人基本信息，包括年齡、性別、身高、體質量，計算體質量指數(BMI), 記錄病程。評估SLE相關合并癥如光過敏、雷諾現象、狼瘡腎炎及血栓形成情況，采用系統性紅斑狼瘡疾病活動性指數(SLEDAI)評估疾病活動性。常規實驗室檢查包括紅細胞沉降率(ESR)、血細胞計數、肝腎功能、血脂譜、24 h尿蛋白定量等。檢測自身抗體，如抗核抗體、抗dsDNA抗體、抗心磷脂抗體等，以及補體C3、C4水平。入選標準: 納入患者均符合2019年歐洲抗風濕聯盟(EULAR)聯合美國風濕病學會年會(ACR)修訂的SLE分類標準[6]。SLE心臟損害診斷標準如下。① 心肌損害: 超聲心動圖(UCG)發現患者心房或心室擴大、心肌肥厚、室壁運動異常或收縮舒張功能障礙; ② 心包積液: UCG提示患者有心包積液; ③瓣膜病: UCG發現患者瓣膜結構伴或不伴功能改變; ④ 肺動脈高壓 (PH): UCG測量患者收縮期肺動脈壓力≥30 mmHg, 輕度30～50 mmHg, 中度>50～70 mmHg, 重度>70 mmHg; ⑤ 其他: 除上述心臟損害外，UCG發現患者其他明確的心臟結構異常，如心房或心室腔內血栓等[7]。排除標準: 先天性心臟病及合并原發性高血壓、糖尿病、冠心病、原發性心肌損害、甲狀腺功能亢進癥等患者[8]。

1.2 方法

根據超聲心動圖檢查評估的心臟損害情況將患者分為心臟損害組(n=78)和非心臟損害組(n=91)。觀察SLE患者心臟損害情況，并采用二元Logistic回歸分析探討 SLE患者心臟損傷的危險因素。觀察2組患者的臨床及實驗室指標水平，包括體質量指數(BMI)、SLEDAI、C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、雙鏈脫氧核糖核酸(dsDNA), 抗心磷脂抗體免疫球蛋白M(ACA-IgM)、抗心磷脂抗體免疫球蛋白G(ACA-IgG)、β2糖蛋白1抗體免疫球蛋白G(β2-GP1-IgG)、β2糖蛋白1抗體免疫球蛋白M(β2-GP1-IgM)、蛋白酶-3(PR-3)、髓過氧化物酶(MPO)等。

1.3 統計學處理

采用SPSS 22統計學軟件對數據進行處理，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示; 非正態分布的采用[M(P25,P75)]表示。符合正態分布且方差齊的計量資料采用樣本t檢驗，方差不齊者采用2個獨立樣本秩和檢驗(Mann-WhitneyU檢驗)。臨床資料與心臟超聲各項指標之間的相關性分析采用Pearson相關系數進行相關性檢驗。當變量在單變量分析中達到顯著性水平P<0.05或被認為具有臨床相關性時，采用單因素、多因素線性分析方法及二項Logistic分析方法，回歸分析結果均以優勢比(OR)和95%可信區間(95%CI)表示。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 SLE患者心臟損害情況

心臟損害表現為二維UCG異常，共發現78例無癥狀心臟損害患者，主要異常表現包括心包積液46例(58.97%), 左心房增大21例(26.92%), 二尖瓣反流17例(21.79%)和肺動脈高壓16例(20.51%)。患者可同時出現多種UCG異常表現，且UCG異常的同時可合并出現心電圖(ECG)異常表現，其中以T波異常患者最多，共15例(19.23%)。

2.2 SLE患者心臟損害與非心臟損害比較

心臟損害組的SLEDAI評分、24 h尿蛋白、甘油三酯、肌酐、尿酸等指標水平較非心臟損害組高，紅細胞計數及補體C3水平較非心臟損害組低，差異均有統計學意義(P<0.05)。非心臟損害組和心臟損害組的臨床資料及實驗室指標水平比較結果見表1和表2。

表1 SLE心臟損害組與非心臟損害組臨床及實驗室指標水平比較

表2 SLE心臟損害組與非心臟損害組合并癥及抗體比較

2.3 危險因素分析

將單因素分析P<0.05的指標包括SLEDAI評分、尿蛋白、紅細胞、血紅蛋白、ESR、C3、甘油三酯、肌酐、尿酸、雷諾現象、腎炎納入多因素Logistic回歸分析。結果顯示, SLEDAI評分、合并雷諾現象與SLE患者的心臟損害有顯著相關性, 見表3。

表3 SLE合并心臟損害多因素Logistic回歸分析

2.4 SLEDAI評分及雷諾現象評估心臟損害的價值

根據SLEDAI評分以及有無雷諾現象繪制受試者工作特征(ROC)曲線，見圖1。結果顯示, SLEDAI評分評估心臟損害的ROC曲線下面積(AUC)為0.706(95%CI: 0.628～0.784,P<0.05), 雷諾現象評估心臟損害的AUC為0.527(95%CI: 0.440～0.615,P<0.05), 提示SLEDAI評分及合并雷諾現象對SLE患者心臟損害的評估有一定價值。

圖1 SLEDAI評分及雷諾現象的ROC曲線

2.5 心臟損害患者疾病活動度與臨床資料和實驗室指標水平比較

根據SLEDAI評分結果，心臟損害組78例患者中SLEDAI評分<10分患者20例, SLEDAI≥10分患者58例。統計學分析顯示，在78例合并心臟損害的SLE患者中疾病活動度的增高與患者抗dsDNA抗體，抗C1q抗體效價增高，甘油三酯升高及補體C3、C4下降有關，且患者表現出更多的光過敏癥狀和雷諾現象，合并有狼瘡腎炎的概率也更大，差異有統計學意義(P<0.05), 見表4、表5。

表4 心臟損害患者臨床資料比較

表5 心臟損害患者合并癥及抗體比較

3 討 論

本研究通過UCG檢查發現78例無癥狀心臟損害患者, UCG對發現早期心臟損害起重要作用[9]。

SLE患者的心臟損害可能累及心臟瓣膜、心肌和心包，并導致致命后果[10]。SLE發生心臟損害機制尚不明確，以心臟表現為首發癥狀的狼瘡并不常見[11]。心肌損傷的機制可能與免疫復合物沉積、補體激活造成心內膜損傷和免疫反應引起心肌局部纖維化有關[12]。本研究還發現1例(1.3%)Libman-Sacks(LS)心內膜炎, LS心內膜炎是非細菌性血栓性心內膜炎[13], 在抗磷脂抗體(aPL)陽性的SLE患者中更容易發生LS心內膜炎[14]。MOYSSAKIS I等[15]也證實, LS心內膜炎病變與狼瘡持續時間、疾病活動、抗心磷脂抗體和抗磷脂綜合征表現有關。

本研究發現，患者疾病活動性評分、ESR、補體C3、甘油三酯、24 h尿蛋白、肌酐、尿酸水平可以預測心臟損害風險; 從合并癥來看，雷諾現象和腎炎在心臟損害患者中較多見，這些結果與以往研究既有不謀而合之處，也有所創新。STURFELT G等[16]研究發現，在SLE患者中心臟損傷的發生與抗RNP抗體和持續性低補體血癥顯著相關。VIVERO F等[17]研究表明, 25%的SLE患者有嚴重心臟瓣膜病，年齡、血小板減少、抗Sm抗體均為瓣膜病變的獨立危險因素。PLAZAK W等[18]發現，瓣膜和心包增厚與高水平CRP和低補體血癥有關。另外, SLE患者尤其是活動期患者存在明顯脂代謝紊亂，血脂異常的危險因素可能是存在抗脂蛋白脂酶自身抗體和抗高密度脂蛋白或抗載脂蛋白A1抗體[19], 也可能與炎性因子升高、脂蛋白脂肪酶降解脂質作用減弱而增加氧化應激反應有關[20]。

既往研究[21]表明，狼瘡性腎炎(LN)是心血管疾病的獨立危險因素。較高的血尿酸水平可能是LN發病相關的生物學標志物之一。一項丹麥隊列研究[22]表明, LN患者發生心血管事件的風險較健康同齡人增加9倍，相較于其他SLE患者心肌梗死發生率也增加6倍。GARG S等[23]研究發現，腎動脈硬化可作為心血管事件的早期預測指標，有助于及時發現LN患者心血管疾病。單變量研究發現, LN的存在增高了心臟損害的風險。盡管在多變量分析中差異無統計學意義，考慮可能為SLE患者腎炎發病時間與無癥狀心臟受累時間并不完全同步，且大部分患者未行腎臟活檢，腎炎診斷方面存在一定偏差。

另外本研究發現，合并雷諾現象的SLE患者心臟損害風險更高。合并雷諾現象是一種以間歇性外周血管痙攣和缺血為特征的微血管疾病[24], 繼發性合并雷諾現象是SLE患者的基本癥狀之一[25]。SLE血管內皮功能異常是合并雷諾現象的生理基礎，主要組織病理變化是中小血管壁結締組織纖維蛋白變性甚至壞死，血栓形成和缺血壞死性血管炎病變[26]。合并雷諾現象不僅可以發生在指端細小動脈，也可以出現在內臟血管。合并雷諾現象的患者更容易發生肺動脈高壓，這可能由肺小動脈反復痙攣所致[27]。既往研究[28]表明，合并雷諾現象的患者出現心臟受累的概率明顯升高，因此當患者合并雷諾現象時應盡快完善心超檢查，以便早診斷和早治療。年輕患者伴隨合并雷諾現象的SLE患者出現胸悶、胸痛時，還應警惕冠狀動脈受累甚至急性心梗的可能性。查爾斯頓心臟研究[29]隊列發現，合并雷諾現象使心血管疾病相關死亡風險增加1.6倍，因此合并雷諾現象可能是無癥狀的血管疾病的征兆或先兆。

本研究中心臟損害組患者SLEDAI評分高于對照組，且SLEDAI≥10分對SLE心臟損害的評估有一定價值，提示當SLE患者出現心臟損害時，心臟以外的其他器官受損程度也可能增加。北京聯合醫學院研究[30]發現，疾病活動性降低可改善動脈僵硬度，能夠預防SLE心血管疾病的發生風險。心臟損害組抗dsDNA抗體、抗C1q抗體、甘油三酯及補體C3、C4被發現在監測疾病活動方面有一定價值。若患者病情活動期出現更多的光過敏癥狀和雷諾現象，則合并狼瘡腎炎的概率也更大。一項國內研究[31]證實，補體C3、C4水平與SLEDAI呈水平相關，抗C1q抗體可能是診斷SLE疾病活動的最佳標志物，其中抗dsDNA抗體在區分輕中重度疾病活動性方面表現最好。

2019年, EULAR關于SLE患者管理指南中建議, SLE患者要定期評估疾病持續活動、較長病程、抗磷脂抗體陽性、腎臟受累和長期使用GC等危險因素[32]。本研究發現, SLE患者出現心血管事件風險與高疾病活動度、高炎癥指標水平、低補體血癥及腎臟損害有關，患者光過敏癥狀及雷諾現象更常見，有助于臨床預估SLE患者相關心血管事件的風險狀況及采取更積極有效的預防措施。與以往研究不同，本研究不僅揭示了與SLE患者心臟損害相關的常規危險因素，還顯示了SLE患者一些非特異性臨床表現，如光過敏、雷諾現象及特征性的合并癥與心臟損傷的相關性，對臨床盡早發現無癥狀的心臟損害具有一定指導價值。因此, UCG是一種簡單、非侵入性的檢查方法，每個SLE患者在隨訪期間應該進行系統的UCG檢查，特別是合并雷諾現象、LN和疾病高度活動期的患者。