類風濕關節炎合并甲狀腺過氧化物酶抗體陽性患者的臨床特征和危險因素分析

鄭文娟, 湯 郁, 史 偉, 蔣 宇, 陳 頔, 費小明

(江蘇大學附屬醫院, 1. 風濕免疫科, 2. 血液科, 江蘇 鎮江, 212001)

類風濕關節炎(RA)是一種慢性自身免疫性疾病，而甲狀腺是自身免疫的主要靶點，RA患者的甲狀腺功能障礙往往是自身免疫性的，通常伴有甲狀腺自身抗體滴度升高[1]。橋本甲狀腺炎(HT)在自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)中最常見，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)是HT的特征性抗體，其中TPOAb比TGAb更常見，常被用于診斷HT[2]。研究[3]發現，RA患者發生甲狀腺功能障礙的風險明顯增加，尤其是甲狀腺功能減退，而甲狀腺功能減退患者易發生心血管事件，這是RA患者死亡的主要原因之一。目前，HT和RA共同發生的潛在發病機制尚不清楚。相關研究[4]結果表明，甲狀腺功能減退與一些促炎細胞因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-17(IL-17)]的釋放有關，而TNF-α、IL-17也與RA發病相關，故研究RA合并HT的臨床特征及共同發病機制很有必要。本研究探討RA合并TPOAb陽性患者的臨床特征并分析TPOAb陽性(TPOAb水平>34 IU/mL)的危險因素，旨在為TPOAb水平升高的RA患者的早期防治提供一定參考。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2019年3月—2021年6月在江蘇大學附屬醫院風濕免疫科住院的191例RA患者作為研究對象，其中男38例、女153例，年齡25～84歲，平均(61.26±12.47)歲，病程1個月～50年，平均(9.78±10.67)年。納入標準: 符合2010年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟(ACR/EULAR)的RA診斷標準者。排除標準: 有其他風濕病病史[如系統性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征(SS)]者，既往確診甲狀腺相關疾病者，惡性腫瘤、感染性疾病患者，處于應激狀態者，妊娠期婦女。本研究經江蘇大學附屬醫院倫理委員會審核批準(倫理審查號KY2021K0804), 且所有研究對象進入研究前簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組方法: 將191例RA患者根據TPOAb水平的不同分為TPOAb陽性組28例(TPOAb>34 IU/mL)和TPOAb陰性組163例(TPOAb≤34 IU/mL)[5]。

1.2.2 指標檢測方法: 血常規指標、C反應蛋白(CRP)、甲狀腺功能指標[三碘甲狀腺原氨酸(T3)、四碘甲狀腺原氨酸(T4)、促甲狀腺激素(TSH)]、紅細胞沉降率、類風濕因子(RF)、抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體、淋巴細胞亞群、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、白細胞介素-6(IL-6)、25-羥基維生素D3水平均由江蘇大學附屬醫院檢驗科統一檢測。留取94例患者的血標本(TPOAb陰性組76例、TPOAb陽性組18例)，取上清液，通過酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒(福麥斯生物科技)檢測患者外周血血清中IL-17、白細胞介素-10(IL-10)、TNF-α水平。

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 一般資料和生化指標水平比較

TPOAb陽性組年齡低于TPOAb陰性組，差異有統計學意義(P<0.05); 2組病程、DAS28評分和T3、T4、TSH、白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、血紅蛋白、膽固醇、甘油三酯、紅細胞沉降率、CRP、RF、25-羥基維生素D3水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料和生化指標水平比較

2.2 TPOAb陰性組和TPOAb陽性組免疫指標比較

2組IgG、IgM、抗CCP抗體、B細胞/淋巴細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)/淋巴細胞、IL-6水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05); TPOAb陽性組TNF-α、IL-17水平高于TPOAb陰性組, IL-10水平低于TPOAb陰性組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者免疫指標水平比較

2.3 TPOAb陽性的危險因素分析

以TPOAb是否陽性為因變量，以IL-17、IL-10、TNF-α為自變量，進行多因素Logistic回歸分析[5]。結果顯示，高IL-17、高TNF-α和低IL-10是TPOAb陽性的獨立危險因素。見表3。

表3 TPOAb陽性的多因素Logistic回歸分析結果

3 討 論

本研究中, TPOAb陽性的RA患者臨床指標水平及疾病活動度與TPOAb陰性的RA患者比較并無顯著差異，故推測HT對RA患者疾病活動度及總體反應的影響不大。本研究還發現, RA合并TPOAb陽性患者的發病年齡顯著低于TPOAb陰性患者，且甲狀腺功能減退趨于年輕化[7]。由此提示，臨床醫生對于相對年輕的RA患者要盡早進行甲狀腺功能檢測，發現異常后及時治療干預，從而減輕RA與HT病情，并降低HT對RA治療效果及病情進展的影響。

低維生素D水平是各種自身免疫性疾病的危險因素，一項前瞻性隊列研究[8]發現, TPOAb陽性的女性血清維生素D水平低于TPOAb陰性的女性。然而，關于低維生素D是否為AITD的危險因素目前尚未確定[9]。本研究中, 2組患者的維生素D水平并無顯著差異，推測可能與臨床患者補充維生素D有關。

NK細胞主要負責病毒清除和腫瘤防御，在許多自身免疫性疾病(如RA和AITD)中起著致病和調節作用，具有多個亞群，其中高表達CD56的NK細胞在細胞因子(IL-10、TNF-α、IL-13)的產生中起著主要作用，提示其具有免疫調節功能[10]。研究[11]表明，與健康者相比，HT患者外周循環NK細胞活性顯著增強，但數量無明顯變化，在疾病早期降低NK細胞的比例和活性可能對HT患者有益。本研究發現, TPOAb陽性組與TPOAb陰性組患者的NK細胞比例無顯著差異，考慮NK細胞的活性在RA合并HT患者中起著更重要的作用。

Th17淋巴細胞是一種近幾年發現的T輔助細胞，主要通過分泌IL-17發揮促炎作用。動物實驗[12]結果表明，IL-17通過誘導滑膜炎癥促進骨破壞，從而在關節炎的發病機制中扮演重要角色, IL-17缺乏的小鼠甲狀腺內淋巴細胞浸潤的嚴重程度及抗甲狀腺球蛋白抗體的滴度顯著降低。此外, AITD患者外周血檢測結果顯示, Th17淋巴細胞數量增多且分泌的IL-17水平顯著升高，尤其是HT患者[13]。本研究發現, TPOAb陽性組IL-17水平顯著高于TPOAb陰性組，且IL-17是TPOAb陽性的獨立危險因素。 研究[14]發現, TNF-α在RA中是首先動員的細胞因子，通過激活內皮細胞和破骨細胞、趨化并活化白細胞等導致炎癥持續發生，骨與軟骨逐漸被破壞, RA患者的TNF-α水平顯著增高。本研究進行多因素Logistic回歸分析發現，高TNF-α是TPOAb陽性的危險因素，推測其參與了RA合并HT的致病過程。

相關研究[15]發現, RA患者外周血血清IL-10水平顯著低于對照組，且與IL-17水平呈負相關。此外，肉芽腫性實驗性自身免疫性甲狀腺炎(G-EAT)小鼠模型中, IL-10缺乏增加甲狀腺纖維化并抑制炎癥消退[16], 低IL-10水平可能參與HT的發病[5]。因此，IL-10可能在RA合并HT的致病過程中通過抑制炎癥起到保護作用，與本研究多因素Logistic回歸分析的結論一致。

綜上所述, RA合并HT患者趨于年輕化，而高IL-17、高TNF-α、低IL-10是TPOAb陽性的獨立危險因素。IL-17、TNF-α、IL-10可能參與RA合并HT的免疫發病機制，這為RA合并HT患者的及早干預提供了新思路。但RA合并HT的免疫發病機制以及甲狀腺功能異常會否影響RA治療效果目前尚未明確，有待未來進一步深入研究加以證實。