卵巢癌患者血清激肽釋放酶10水平與臨床病理特征及化療療效的關系

王慶玲, 趙 成, 易莉莎

(1. 廣東省廣州市婦女兒童醫療中心, 廣東 廣州, 510000;2. 廣州醫科大學附屬第三醫院，廣東 廣州，510145)

卵巢癌為臨床常見惡性腫瘤之一。據相關研究[1]統計，卵巢癌發病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌，死亡率位居各類婦科腫瘤的首位。卵巢癌早期缺乏典型臨床癥狀，約70%以上的患者確診時已屬晚期，在此情況下尋找特異性指標意義重大。研究[2]指出，激肽釋放酶10(HK10)參與了卵巢癌的發生發展，且認為其水平的升高或降低與卵巢癌預后相關。但臨床上有關這方面的研究報道相對較少，其作用機制尚未明確。本研究選取86例卵巢腫瘤患者與32例健康體檢女性(健康體檢組)的臨床資料進行分析，探討卵巢癌患者血清HK10水平與臨床病理特征及化療療效的關系，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月—2020年5月診治的86例卵巢腫瘤患者與32例健康體檢女性(健康體檢組)的臨床資料進行分析。其中卵巢腫瘤患者根據腫瘤性質分為卵巢癌組(n=35)與卵巢良性腫瘤組(n=51)。卵巢癌診斷標準: 符合《2019NCCN卵巢癌包括輸卵管癌及原發性腹膜癌臨床實踐指南(第1版)》[3]中的診斷標準，經病理檢查確診。卵巢腫瘤患者納入標準: ①臨床資料完整者; ② 首次發病卵巢疾病者，既往未經手術治療; ③ 經病理檢查確定性質者; ④ 卵巢癌患者于本次研究前未經化療治療。健康體檢者納入標準: ① 血清學資料完整者; ② 認知功能正常者。 排除標準: ① 合并全身感染性疾病者; ② 伴有嚴重自身免疫性疾病者; ③ 伴有凝血功能異常者。卵巢癌組年齡30～65歲，平均(44.65±3.21)歲; 體質量指數(BMI)18～25 kg/m2, 平均(21.45±1.32) kg/m2; 卵巢良性腫瘤組年齡29～65歲，平均(44.63±3.19)歲; BMI 19～25 kg/m2, 平均(21.49±1.30) kg/m2; 健康體檢組年齡28～66歲，平均(44.58±3.26)歲; BMI 19～26 kg/m2, 平均(21.43±1.36) kg/m2。3組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 調查內容及其方法: 設計統一病例調查表，由專業醫師收集卵巢癌患者的臨床資料，包括年齡、腫瘤直徑、病理分期、分化程度、淋巴結轉移、肌層浸潤程度、臨床分期等。

1.2.2 化療方法: 第1天，紫杉醇(海南全星制藥有限公司，國藥準字H20084032)135～175 mg/m2, 靜脈滴注; 第1天，卡鉑(上海創諾制藥有限公司，國藥準字H20203353) 300 mg/m2, 靜脈滴注, 21 d為1個周期，每次用藥后停藥3周; 共6個周期。

1.2.3 生化指標檢測: 于入院時空腹狀態下抽取靜脈血3 mL, 離心處理后，采用酶聯免疫吸附法測定血清HK10水平，試劑盒由美國R&B公司提供。

1.3 觀察指標

① 對比3組HK10水平。② 觀察不同病理特征的HK10水平變化。③ 分析臨床病理特征(分化程度、淋巴結轉移、肌層浸潤程度、臨床分期)對HK10水平的影響。④ 觀察卵巢癌患者經化療治療后的總有效率。⑤ 評估HK10預測化療療效的曲線下面積(AUC)值、敏感度、特異度。

參照WHO實體瘤客觀療效標準[4]評估。完全緩解(CR): 病灶完全消失，至少維持4周及以上; 部分緩解(PR): 腫瘤最大直徑×最大垂直徑乘積減少≥50%, 維持4周及以上; 病情穩定(SD): 腫瘤最大直徑×最大垂直徑乘積減少<50%, 增大≤25%; 疾病進展(PD): 出現新病灶，腫瘤最大直徑×最大垂直徑乘積增大>25%。總有效率=(CR+PR)/總病例數×100%。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 血清HK10水平比較

3組HK10比較，差異有統計學意義(P<0.05); 卵巢癌組的HK10含量高于卵巢良性腫瘤組與健康體檢組，差異有統計學意義(P<0.05)。卵巢良性腫瘤組與健康體檢組的HK10含量比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組血清HK10水平比較 mg/L

2.2 不同臨床病理特征的HK10水平變化

卵巢癌組患者的HK10水平變化與其年齡、腫瘤直徑、病理分期無相關性(P>0.05); 卵巢癌組患者的HK10水平與分化程度、淋巴結轉移、肌層浸潤程度、臨床分期相關(P<0.05)。見表2、圖1。

表2 卵巢癌組患者臨床病理特征與HK10水平變化

A: 漿液型腺癌(放大100倍); B: 內膜樣腺癌(放大40倍); C: 黏液性腺癌(放大100倍)。圖1 病理特征表現

2.3 分層回歸分析

模型1將分化程度作為自變量, HK10作為因變量進行線性回歸分析，得出模型R2值為0.116, 意味著分化程度可引起HK10變化，模型1通經F檢驗(F=4.332,P<0.05), 得出分化程度會對HK10產生負面影響關系，即回歸系數值為-0.156, 呈現出顯著性(t=-2.081,P=0.045)。針對模型2, 其在模型1的基礎上加入“淋巴結轉移”,F值變化呈現出顯著性(P<0.05), 且R2值由0.116上升到0.248，提示淋巴結轉移可對HK10產生負向影響，即回歸系數值為-0.167, 呈現出顯著性(t=-2.373,P=0.024)。針對模型3，其在模型2的基礎上加入“肌層浸潤程度”,F值變化呈現出顯著性(P<0.05), 且R2值由0.248上升到0.350, 提示肌層浸潤程度可對HK10產生顯著正向影響關系，即回歸系數值為0.148, 呈現出顯著性(t=2.199,P=0.035)。針對模型4, 其在模型3的基礎上加入“臨床分期”,F值未出現顯著性改變(detF=0.916,P=0.346), 意味著臨床分期加入后對模型并沒影響。見表3。

表3 不同臨床病理特征的HK10水平的分層回歸分析

2.4 療效分析

35例卵巢癌患者經化療6個周期后，總有效率為77.14%, CR 6例(17.14%)、PR 21例(60.00%)、SD 5例(14.29%)、PD 3例(8.57%)。

2.5 預測效能分析

ROC曲線分析顯示, HK10預測化療療效的AUC值為0.701(P<0.05); 敏感度為52.40%, 特異度為85.70%。見表4、圖2。

表4 HK10預測化療療效的效能分析

圖2 HK10預測化療療效的ROC曲線

3 討 論

目前臨床上針對卵巢癌，通常采用手術切除、藥物治療和放射治療等方法，但因耽誤最佳治療時機，故總體預后相對較差，常在2～3年后復發。數據[5-6]顯示，晚期卵巢癌患者的5年生存率在20.00%左右，而早期卵巢癌患者的5年生存率高達85.00%, 因此早期診斷意義重大，可在根本上降低卵巢癌的病死率。研究[7-8]顯示, HK10在卵巢癌患者中呈高表達，且表達水平越高，惡性程度越高，其預后越差。

HK10為人激肽釋放酶家族成員，其表達水平受機體激素、各種細胞因子調控。韓冰等[9]研究可見，卵巢癌組的血清HK10顯著高于卵巢良性腫瘤組和健康體檢組，與本研究結果基本一致。由此說明HK10參與了卵巢癌的發生發展。分析其作用機制，可能是類固醇激素受體復合物(雌激素受體、孕激素受體)及其同源激素反應元件通過相互作用，啟動級聯反應，繼而促進人組織HK10表達[10-12]。在正常情況下，HK10呈微弱表達，即在乳腺、腎臟、子宮內膜、血液、羊水等正常組中器官中均有表達。而在卵巢癌患者中，能通過激素、生長因子、受體或細胞因子的作用，改變HK10的酶活性[13-14]。此外，患者機體中的類固醇激素與相應受體結合后能形成激素受體復合物，通過調節基因轉錄，促使HK10表達[15]。

基于HK10研究，本研究發現，其表達水平與分化程度、淋巴結轉移、肌層浸潤程度、臨床分期具有一定相關性。為了進一步論證上述推測的可靠性，將分化程度、淋巴結轉移、肌層浸潤程度、臨床分期納入分層回歸模型，結果顯示，分化程度、淋巴結轉移會對HK10產生負面影響，肌層浸潤程度會對HK10產生顯著正向影響; 而臨床分期對HK10并無影響。由此可見，分化程度、淋巴結轉移、肌層浸潤程度是影響HK10表達的重要因子。同時，這一結果也提示HK10參與了卵巢癌的發生發展和侵襲轉移過程。因此，本研究認為早期檢測血清HK10表達有望作為診斷卵巢癌的重要指標。本研究發現，測定HK10表達水平可為化療治療效果評估提供重要依據，即針對卵巢癌患者血清HK10水平檢測得出，卵巢癌患者化療效果越好，血清HK10表達水平越低，故本研究推測HK10水平低表達患者對化療藥物的敏感性更強。為了進一步論證血清HK10水平變化對化療效果的預測，本研究將其納入ROC曲線模型中分析，結果顯示HK10預測化療療效的AUC值為0.701, 提示HK10對化療療效具有一定預測價值，但需結合其他臨床特征進行更好的預測，以此為臨床提供更為準確、客觀的依據。

綜上所述，卵巢癌患者血清HK10與分化程度、淋巴結轉移、肌層浸潤程度等臨床病理特征具有一定相關性，可通過測定血清HK10水平評估化療療效。但本研究仍存在不足，本研究樣本量相對較少，可能存在一定偏差，尚需擴大大樣本進一步研究。