清脂化瘀方聯合阿托伐他汀治療痰瘀互結證冠心病的臨床研究

沙琬婧，朱迪暉，王 田，瞿惠燕，楊 濤，2，周 華

冠心病是心血管疾病重要的致死原因，是一種嚴重危害人類健康的流行性疾病，普遍在40歲及以上人群發生，并且男性的發病時間往往早于女性。我國作為發展中國家和人口大國，秉承社會主義核心價值觀，以人民利益為重，所承擔的醫療負擔是十分沉重的，因此，降低冠心病的發病率與致死率對我國衛生健康事業的發展與進步至關重要。

血脂代謝異常是冠狀動脈疾病的主要發病機制[1]。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)根據密度及大小的不同分為大而輕LDL-C和小而密LDL-C(sdLDL-C)，且大量研究表明，sdLDL-C比大而輕LDL-C具有更強的致動脈硬化作用，增加心血管疾病的風險。Nishikura等[2]研究顯示，sdLDL-C可作為冠心病的獨立危險因素指標，它的風險評估水平較傳統的危險因素指標[如三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等]更優。他汀類藥物是目前臨床上運用最廣泛的調脂藥物，也是冠心病的一級預防用藥。盡管他汀類藥物的降脂效果十分顯著，但降低LDL-C的效果與劑量沒有線性的劑量效應關系，而是存在“六原則”，即藥物劑量增加1倍，LDL-C的降幅只增加了6%，并且當藥物劑量加倍時，諸如肝損害和肌病等副作用增加。同時，病人對藥物的依賴性降低，服藥依從性變差[3]。因此，盡管有相當一部分病人在臨床治療過程中使用他汀類藥物，但他們的血脂水平依舊與標準要求有一定差距。中醫藥降脂作用確切，不良反應少，能夠彌補西醫西藥的短板，進而發揮其優勢。

冠心病屬于中醫學“胸痹”“心痛”等范疇，一直以來，痰濁和瘀血作為胸痹心痛的重要致病因素參與了整個病程的發展，從中西醫角度相互對照來看，中醫血瘀證的西醫病理機制為血液流變學的改變，中醫痰濁證的西醫病理機制為脂質代謝的紊亂，兩個病理過程相互交織，形成了冠心病痰瘀互結證[4]。因此，痰瘀同治、祛痰化瘀法是治療冠心病的有效方法，單純治瘀或治痰都不能達到理想的效果[5]。通過多年的臨床實踐，周華教授根據冠心病痰瘀互結證候特點，提出祛痰化瘀的治療原則，擬定了清脂化瘀方。本研究觀察清脂化瘀方對常規他汀類藥物治療后血脂仍未達標的冠心病痰瘀互結證病人血脂、血液流變學及炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年5月—2019年12月上海某三級甲等醫院心血管內科門診及住院治療的冠心病痰瘀互結證病人72例，均經常規他汀類藥物治療后血脂仍未達標。按照隨機數字表法分為對照組和治療組。對照組36例，男22例，女14例；年齡(65.36±7.72)歲；心絞痛嚴重程度分級：Ⅰ級15例，Ⅱ級14例，Ⅲ級7例。治療組36例，男19例，女17例；年齡(66.19±7.27)歲；心絞痛嚴重程度分級：Ⅰ級19例，Ⅱ級9例，Ⅲ級8例。兩組病人性別、年齡和心絞痛嚴重程度分級比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準

1.2.1 冠心病西醫診斷標準 依據《2014年中國慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南》以及國際心臟病學會和協會及世界衛生組織臨床命名標準化聯合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標準》。

1.2.2 血脂不達標西醫診斷標準 冠心病血脂達標標準參照美國國家膽固醇教育計劃的成人治療專家組(ATP)制定的LDL-C≤1.8 mmol/L[6]，故定義血脂未達標病人為規律服用他汀類藥物治療≥4周后LDL-C>1.8 mmol/L。

1.2.3 冠心病痰瘀互結證辨證診斷標準 冠心病中醫診斷標準參照中華中醫藥學會發布的《中醫內科常見病診療指南中醫病證部分》[7]。中醫證候診斷標準參照《中藥新藥治療冠心病心絞痛的臨床研究指導原則》[8]，符合2條主癥，或3條次癥，或1條主癥加2條次癥即可診斷。

1.3 納入標準 年齡30～80歲，性別不限；符合西醫冠心病診斷標準(心絞痛嚴重程度分級Ⅰ～Ⅲ級)；符合中醫胸痹診斷標準，同時中醫辨證為痰瘀互結證的病人；規律服用他汀類藥物治療4周后LDL-C>1.8 mmol/L；病人自愿參加，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 存在他汀類藥物相關性肝損傷和/或肌病史；合并惡性腫瘤病人(不包括已治愈者)；合并心、肺、腎、腦、血液等重要臟器嚴重疾病病人；合并嚴重神經及精神疾病的病人(如癲癇、抑郁癥、躁狂癥、癲癇發作、精神分裂癥等)；孕婦及哺乳期婦女或在研究期間有懷孕計劃及不愿意避孕的病人；同時參與其他臨床研究者；研究者認為不適合參加本研究的病人。

1.5 治療方法 兩組均依據《慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南》[9]給予阿托伐他汀及其他冠心病二級預防藥物[抗血小板聚集藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑等]。治療組加用清脂化瘀方顆粒劑，由黃芩、生蒲黃、黃精、虎杖、郁金、刺山柑等組成，早晚各服用1次，每次1袋，飯后沖服，療程為6周。對照組加用安慰劑，為不具療效的中藥顆粒劑(5%～10%低劑量的清脂化瘀方)。

1.6 觀察指標 觀察兩組治療前后血脂、血液流變學、炎性因子指標變化，血脂指標包括血清sdLDL-C、總膽固醇(TC)、TG、LDL-C及HDL-C；血液流變學指標包括全血黏度(高切、低切)、纖維蛋白原(FIB)及紅細胞比容；炎性因子指標包括白介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。觀察兩組丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)等安全性指標。

1.7 評價標準

1.7.1 中醫證候積分評價標準 參照2002年《中藥新藥治療冠心病心絞痛的臨床研究指導原則》，分別于治療前后進行主癥、次癥評分。主癥(胸悶、胸痛)按無、輕、中、重程度分別計0分、2分、4分、6 分，次癥(心悸、氣短、乏力、肢體困重、多痰、食少)按無、輕、中、重程度分別計0分、1分、2分、3分。

1.7.2 中醫證候療效評定標準 參照2002年《中藥新藥治療冠心病心絞痛的臨床研究指導原則》制定中醫證候療效評價標準。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%；加重：臨床癥狀、體征均有加重，證候積分未減少或增加。

2 結 果

2.1 兩組中醫證候療效比較(見表1)

表1 兩組中醫證候療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后血脂水平比較 治療后，治療組sdLDL-C、TC、LDL-C、TG較治療前明顯降低(P<0.05)，HDL-C較治療前升高(P<0.05)；治療組治療后sdLDL-C、TC、LDL-C低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血脂水平比較 單位：mmol/L

2.3 兩組治療前后血液流變學水平比較 治療后，治療組全血高切黏度、全血低切黏度、FIB、紅細胞比容均較治療前明顯降低(P<0.05)；治療組治療后FIB、紅細胞比容低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血液流變學水平比較

2.4 兩組治療前后炎性因子水平比較 治療后，兩組TNF-α、IL-6水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組TNF-α、IL-6水平低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后炎性因子水平比較 單位：pg/mL

2.5 安全性 研究過程中，兩組病人ALT、AST、SCr、BUN治療前后均在正常范圍內，且兩組比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表5。

3 討 論

清脂化瘀方以黃芩、蒲黃為君藥，清熱燥濕、活血化瘀以解痰瘀互結標實之證，刺山柑、虎杖為臣藥，聯合祛痰濕之邪，佐以黃精補脾益氣、滋腎填精，以補疾病后期臟腑之虛，郁金行氣解郁助化濕。諸藥相合共奏祛痰化瘀之效，從而改善冠心病痰瘀互結證病人的病情。清脂化瘀方的可能作用機制為調節脂質代謝、延緩動脈粥樣硬化、降低血漿黏度、改善血液流變學及抑制炎癥反應等。

本研究結果表明，治療組治療后sdLDL-C、LDL-C、TC水平低于對照組，說明清脂化瘀方具有降低血清膽固醇的作用，起到精準調脂的效果。現代藥理研究發現，清脂化瘀方中的多種中藥有效成分可從蛋白表達、生物酶活性以及基因組學等水平，影響脂質的吸收、合成和排泄等代謝途徑。蒲黃可以抑制膽固醇的吸收與合成，并促進其排泄[10]；黃芩苷通過提高脂聯素的表達來調節血脂[11]；虎杖中的白藜蘆醇能減少低密度脂蛋白的氧化，阻斷脂質條紋的形成[12]。由此可見，清脂化瘀方能夠通過多種脂質代謝途徑，達到采用西藥強化降脂尚不能達到的降脂效果。

現代研究充分證明，痰瘀互結證可導致血液流變學異常，具體表現為全血黏度(低切、中切以及高切)、FIB、紅細胞比容、紅細胞剛性指數等指標的異常，這些指標發揮橋梁作用，從分子生物學角度量化了痰瘀互結證[13]。冠心病痰瘀互結證的病理基礎是痰濁、瘀血痹阻脈道，氣血運行不暢，致使血液處于高凝、高黏狀態，促成血栓形成，導致心臟循環血量不足。從中藥藥理學的角度來分析清脂化瘀方，黃芩中黃芩素具有抑制血小板聚集的作用，黃芩的黃酮成分能減少血栓的形成[14]。生蒲黃及蒲黃炭的水提物能降低FIB水平，蒲黃總黃酮能通過降低血液黏度，改善血液流變學，抑制血小板聚集[15]。虎杖提取物可以改善紅細胞的變形，加快血液循環，增加微循環灌注量，降低FIB水平，延長凝血酶原時間，抑制血栓形成[16]。郁金中的莪術二酮能抗血小板聚集，抗血栓，改善血液循環[17]。清脂化瘀方通過改善血液流變學水平，從而起到降低血液黏度，最終發揮抗凝及抑制血栓形成的作用，減少急性心腦血管事件的發生。

本研究結果顯示，兩組治療后TNF-α、IL-6水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組治療后TNF-α、IL-6水平均低于對照組(P<0.05)。結合中醫學及現代研究，痰濁、瘀血均是冠心病的致病因素及病理產物，痰瘀互結證的生物基礎與炎癥反應、氧化應激、內皮細胞功能障礙、血液流變學異常等相關[18]。在病證結合思想的指導下，各個病理反應環環相扣，發現過于活躍的炎癥反應可刺激內皮細胞損傷及功能紊亂，使血液流變學發生改變，導致血液呈現出一種高黏和高凝的狀態，促進局部血栓的形成，說明炎性因子與痰瘀互結證在病因、病機及治療方面存在密切的關系，而治療上尚無特異性治療藥物。中醫藥能夠發揮多靶點治療的優勢，現代藥理研究表明，清脂化瘀方中的黃芩素具有抗炎癥反應、抗氧化應激的特性[19]。IL-6是與胰島素抵抗密切相關的炎性因子，蒲黃則通過改善胰島素抵抗來發揮抗炎作用[20]。虎杖苷具備抗氧化、抗缺血再灌注損傷的作用，能減輕心肌細胞受損，從而保護心臟。黃精水提物能抑制TNF-α和IL-6的表達水平，降低過氧化物酶活性，發揮抗炎、抗氧化的作用[21]。因此，清脂化瘀方的臨床療效可能與其中藥有效成分可以抑制內皮炎癥反應有關，延緩了動脈粥樣硬化的進程。

綜上所述，對于使用他汀類藥物治療后血脂仍未達到理想標準的冠心病痰瘀互結證病人，加用清脂化瘀方，能夠調節血脂水平，改善血液流變學以及抑制炎性因子的過表達，并可改善中醫證候和具體癥狀，且無明顯的毒副作用，保障了臨床應用的有效性及安全性。