甲狀腺乳頭狀癌患者血清甲狀腺激素指標結果的相關性分析

邵俊國，黃秀香，葉迎賓*

(1.河北醫科大學第四醫院檢驗科，河北 石家莊 050011；2.河北省邯鄲市傳染病醫院檢驗科，河北 邯鄲 056002)

甲狀腺乳頭狀癌是來源于甲狀腺濾泡上皮細胞的分化型甲狀腺癌，發病率呈現上升趨勢[1-2]。甲狀腺乳頭狀癌的發生和機體的免疫功能下降有關，同時血清甲狀腺指標會發生變化，出現相關抗體。本研究通過分析甲狀腺乳頭狀癌患者的血清甲狀腺激素指標結果的差異，探討其相關性，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年4—9月河北醫科大學第四醫院住院的甲狀腺乳頭狀癌患者43例(腫瘤組)，男性12例，女性31例，年齡(46.9±11.1)歲。結節性甲狀腺腫伴腺瘤患者25例(腺瘤組)，男性3例，女性22例，年齡(51.7±16.6)歲。納入標準為甲狀腺乳頭狀癌和結節性甲狀腺腫伴腺瘤患者經本院病理及影像學確診。排除自身免疫性疾病患者、合并其他類型原發性腫瘤患者。選取在本院體檢中心正常體檢者20例(對照組)，男性10例，女性10例，年齡(54.5±12.1)歲。納入標準為正常體檢的健康者。無其他免疫性疾病、急慢性感染和并發其他腫瘤患者。

本研究經醫院倫理委員會審批通過,所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2儀器與試劑 甲狀腺激素檢測采用Beckman公司生產的DxI800化學發光儀檢測。甲狀腺激素試劑由貝克曼庫爾特有限公司提供。定標液是原廠配套試劑。

1.3研究方法 采取所有患者入院時的空腹靜脈血5 mL，室溫自然凝固至少30 min，之后1 000 g離心10 min，取分離出的血清送檢，分裝儲存于-20 ℃,備檢。實驗室檢測甲狀腺激素，包括促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone,TSH)、三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine,TOTT3)、甲狀腺素(thyroid hormones,TOTT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)、抗甲狀腺球蛋白抗體(thyroid-globulin antibodyTG-Ab)、甲狀腺過氧化物酶抗體(anti-thyroid peroxidase antibody,TPO-Ab)。所有檢測項目均按照實驗室標準化操作規程，室內指控在控方可開展。將檢測后的腫瘤組和對照組的數據一并錄入備用。所有對照組空腹抽取靜脈血5 mL，室溫凝固后，所有項目與腫瘤組血清一同上機檢測。

1.4參考區間 TSH(0.34～5.6 mU/L)、TOTT3(1.01～2.48 nmol/L)、TOTT4(78.38～157.4 nmol/L)、FT3(3.8～6.0 pmol/L)、FT4(7.86～14.41 pmol/L)、PTH(12～88 ng/L)、TG-Ab(0～4 kU/L)、TPO-Ab(0～9.0 kU/L)。

1.5統計學方法 應用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。正態分布計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗和單因素方差分析，非正態分布計量資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，相關性分析采用非參數Spearman分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1腫瘤組和腺瘤組患者的年齡、性別和甲狀腺參數指標構成比較 腫瘤組和腺瘤組患者的年齡相比，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組性別、甲狀腺指標構成比差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組中的年齡、性別和甲狀腺參數指標的構成比的比較

2.2三組甲狀腺指標比較 三組TOTT3、FT4和PTH差異有統計學意義(P<0.05)。腫瘤組和腺瘤組的TOTT3低于對照組；而PTH高于對照組，腺瘤組的FT4高于正常組(P<0.05)。其余各項比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組甲狀腺指標比較

2.3腫瘤組甲狀腺各指標的相關性分析 腫瘤組中TSH與TOTT3、TOTT4呈負相關性(r=-0.360、-0.632，P=0.018、<0.001)。TOTT4與TOTT3、FT4呈正相關性(r=0.507、0.347，P=0.001、0.023)。TG-Ab與TPO-Ab呈正相關性(r=0.576，P<0.001)。其余項目相互間無相關性(P>0.05)。

3 討 論

近年來，甲狀腺激素指標運用廣泛。Zhang等[3]發現血清TSH水平與非酒精性脂肪肝(nonaicoholic fatty liver disease,NAFLD)的風險呈正相關，而FT3水平與NAFLD呈負相關。在甲狀腺激素中，低血清FT4是反映NAFLD晚期纖維化的唯一獨立預測因子。甲狀腺特征的改變不僅可以與NAFLD的發病率增加顯著相關，而且對評估顯著的纖維化也有臨床預測價值。Wang等[4]探討膿毒癥患者血清甲狀腺激素水平與預后的相關性時發現，低血清甲狀腺素水平可作為膿毒癥后短期結局的預測標志。聯合模型[FT4、T4和簡化急性生理評分Ⅱ(simplified acute physiology score Ⅱ,SAPSⅡ)評分]可以在SAPSⅡ臨床評分的基礎上增加顯著的預測信息。

崔雄鷹等[5]回顧性分析了甲狀腺癌患者手術前后血清甲狀腺相關激素的水平和甲狀腺球蛋白及自身抗體的陽性率,發現甲狀腺癌患者術后血清FT3、FT4水平均明顯低于術前,TSH水平無明顯差異；術后血清甲狀腺球蛋白陽性率明顯高于術前,促甲狀腺素受體抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體及抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽性率差異無統計學意義。本研究中，腫瘤組和腺瘤組患者的年齡差異有統計學意義(P<0.05)，但是成年人的甲狀腺激素指標的參考區間建立和年齡無關[6]，甲狀腺指標結果相近(P>0.05)。腫瘤組和腺瘤組中的女性患者所占比例高于男性。以正常參考區間為依據，腫瘤組和腺瘤組患者的血清甲狀腺指標的陽性率均<15.0%，可見其在腫瘤組和腺瘤組的敏感度不高。從腫瘤組和腺瘤組血清中甲狀腺水平分析，只有TOTT3、FT4和PTH差異有統計學意義(P<0.05)，其余指標差異均無統計學意義(P>0.05)。提示血清學甲狀腺指標只能用于常規檢測，臨床診斷要依靠影像診斷或病理檢驗。腫瘤組中TSH與TOTT3、TOTT4呈負相關性(r=-0.360、-0.632，P=0.018、<0.001)。提示隨著腫瘤患者血清TSH濃度的升高，而TOTT3、TOTT4的濃度呈現降低的趨勢。TOTT4與TOTT3、FT4呈正相關性(r=0.507、0.347，P=0.001、0.023)，提示腫瘤患者血清中的TOTT3和FT4的濃度與TOTT4濃度變化一致。

原發性甲狀旁腺功能亢進癥是指病變發生在甲狀旁腺(腺瘤、增生、腺癌)而引起的病理性分泌過多的甲狀旁腺激素，致鈣磷代謝紊亂為特征，表現為多系統病變的一種全身性疾病[7]。本研究中，PTH在腫瘤組和腺瘤組異常值比例低于10.0%，可見PTH變化不明顯。但是血清中PTH濃度分別高于對照組。腫瘤組中的PTH和各參數無相關性。提示血清PTH隨病情的變化無明顯變化，對輔助診斷甲狀腺乳頭狀癌和腺瘤患者的意義不大。

甲狀腺球蛋白由甲狀腺上皮細胞分泌,貯存于甲狀腺濾泡。在生理狀態下,甲狀腺球蛋白的分泌受促甲狀腺素調節。病理情況下,甲狀腺球蛋白刺激機體產生TG-Ab。TG-Ab水平增高也可能是腫瘤發展過程中甲狀腺球蛋白的表面抗原結構發生改變的免疫反應產物[8]。女性結節患者中,TG-Ab與乳頭狀癌患病風險升高有關,而橋本甲狀腺炎和血清TSH水平與乳頭狀癌無明顯相關[9]。張瀚月等[10]通過多因素Logistic回歸分析顯示，TSH增高及TG-AbTg-Ab增高是甲狀腺癌的獨立危險因素，說明TSH和TG-Ab增高是甲狀腺良性結節進一步惡變的危險因素。劉鵬等[11]報道甲狀腺功能正常人群中血清TSH與Tg)比值對區分甲狀腺良惡性結節有較好的預測價值,當截斷值取40.12 U/g時,TSH/Tg比值診斷惡性甲狀腺結節的敏感度為78.20%,特異度為67.60%。本研究通過相關性分析發現，在甲狀腺乳頭狀癌患者中，TG-Ab與TSH無相關性(P>0.05)。本研究中腫瘤組和腺瘤組患者血清中TG-Ab在正常區間的構成比分別為88.4%和84.0%明顯高于異常的11.6%和16.0%，可見根據是否高于參考區間來判斷，不能說明TG-Ab的異常和病情有關聯。通過對腫瘤組、腺瘤組和對照組中血清中的TG-Ab水平分析，相互比較，三者差異無統計學意義(P>0.05)，可能與病例樣本少有關。

甲狀腺過氧化物酶是含有血紅素輔基的膜結合糖蛋白,是甲狀腺微粒體的主要抗原成分,為甲狀腺激素合成過程中的關鍵酶。當甲狀腺發生病變時,甲狀腺過氧化物酶可刺激機體產生TPO-Ab,通過激活補體和抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用破壞甲狀腺細胞,從而發生免疫性損害[12]。TPO-Ab是診斷自身免疫性甲狀腺疾病的常用指標[13]。TPO-Ab的異常升高是甲狀腺功能受損的早期指標[14]。鄭款恒等[15]研究表明TPO-Ab與TG-Ab相比作為甲狀腺癌隨訪過程中診斷復發或轉移的效能差異無統計學意義，而兩者聯合后對甲狀腺癌復發或轉移在不降低敏感度的情況下其特異度及準確度上出現了明顯的提高。本研究中，TPO-Ab在三組中的表現形式與TGAb相近，TG-Ab與TPO-Ab呈正相關性(r=0.576，P<0.001)。腫瘤組中有6例(14%)超過參考區間，腺瘤組有5例(20%)超過參考區間，僅80%的數據在參考區間內，且血清中濃度很低，導致相關性分析的結果呈現一種數量明顯偏少，相關性不大的現象，可能與檢測方法的敏感度有關。

綜上所述，雖然血清甲狀腺激素指標在甲狀腺乳頭狀癌患者的敏感度低于20.0%，但是TSH與TOTT3、TOTT4呈負相關性，TOTT4與TOTT3、FT4呈正相關性，TG-Ab與TPO-Ab呈正相關性，對輔助診斷甲狀腺乳頭狀癌有臨床意義。