MIF調節糖尿病心肌缺血再灌注過程中能量代謝的研究進展

邢長雙，付敏，楊龍，馬海平

(新疆醫科大學第一附屬醫院麻醉科，烏魯木齊 830011)

糖尿病是一種臨床常見的非傳染性慢性終身性疾病。2019年糖尿病流行病學調查顯示，全球糖尿病患者約4.63億，預計未來25年間糖尿病患者將超過7億[1]。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者心肌缺血的發生率顯著升高，為非糖尿病患者的1.45～2.99倍[2]。且糖尿病患者接受外科手術治療期間發生與心臟有關并發癥的風險也較高，約為非糖尿病患者的5倍[3]。心臟在正常工作過程中需要消耗大量氧氣與能量，因此能量代謝在心肌缺血再灌注發生中具有關鍵作用。巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)是一類人體內普遍存在的多功能調節蛋白，其作為炎癥反應的介質，在機體免疫系統中發揮重要作用。MIF參與糖尿病患者的發病過程，同時促進患者的心肌能量代謝[4]。因此，深入研究MIF調節糖尿病心肌缺血再灌注過程中能量代謝的機制，對早期明確糖尿病患者心肌缺血再灌注的進展以及有效防治心肌損傷均具有重要意義。現就MIF調節糖尿病心肌缺血再灌注過程中能量代謝的研究進展予以綜述。

1 MIF的來源、結構及生物學功能

1.1MIF的來源與結構 MIF主要來源于被活化的T淋巴細胞[5]。其廣泛存在于人體皮膚、黏膜及腺體等組織細胞中。心肌細胞中含大量MIF蛋白，MIF基因位于人第22號染色體長臂保守區(22q11.23)，包括2個內含子與3個外顯子[6]。MIF在人體中以一種三聚體(同源)形式存在，其尾端為圓筒狀，呈中空開放狀；每個單體均包含2個α螺旋環抱四鏈β片層，呈反向平行狀態；氫鍵的存在使MIF單體內的α螺旋、β片層與C端間具有穩固性[7]。研究發現，人體內MIF的分泌受下丘腦-垂體系統調節，同時也受糖皮質激素、腎上腺素影響[8]。MIF的形成方式與其他細胞存在差異，一般情況下人體內的MIF以前體形式存在，但當人體受到心肌缺血、缺氧等應激源刺激時，MIF則以時間與損傷程度依賴方式被直接釋放，從而發揮生物學效應[9]。

1.2MIF的生物學功能 MIF主要包括自分泌與旁分泌兩種分泌形式，通過不同分泌形式發揮不同屬性。MIF可通過細胞膜表面CD74/CD44復合物與CXC趨化因子受體2、CXC趨化因子受體4及CXC趨化因子受體7融合，同時激活下游的信號通路，引發生物學反應[10]。Trivedi-Parmar等[11]研究表明，MIF具有促炎活性，可促使巨噬細胞發生炎癥級聯反應，且在反應過程中生成γ干擾素、腫瘤壞死因子-α等。目前研究認為，MIF既屬于細胞因子，又屬于生長因子，因此MIF可開放鈣通道、刺激酶活性[12]。一般情況下，MIF的生物學功能體現在機體早期應激階段，因此可用于抵抗各種應激損傷；在抵抗應激損傷過程中，MIF不僅通過負反饋調節糖皮質激素的分泌平衡，還直接調節胰島素的釋放以及供給物質能量的代謝過程[13]。由此可見，MIF在人體內分布廣泛且生物學功能多樣，當人體處于不同狀態時，MIF分布狀態與生物學功能特征也會發生變化，因此仍需進一步探究MIF的生物學功能。

2 糖尿病心肌缺血再灌注過程與MIF分泌的關系

2.1胰島素與MIF分泌的相互作用 糖尿病患者體內胰島素水平較低，且存在胰島素抵抗，患者機體內胰島素功能改變可導致心肌細胞對葡萄糖的利用降低，影響心肌細胞功能，使體內葡萄糖轉變為脂肪酸，發揮促代謝作用，而脂肪酸大量存在也可能導致糖尿病患者心臟出現脂質集聚，脂肪酸消耗過多、耗氧量增加均會影響患者心肌細胞的正常功能與代謝調節[14]。此外，人體內胰島β細胞在產出胰島素的同時還可分泌MIF[15]。研究發現，MIF可通過促使胰島β細胞分泌胰島素，促進肌肉組織和心肌細胞中的葡萄糖攝取與分解代謝，加快心肌細胞對葡萄糖的吸收，并提高葡萄糖利用率[16]。MIF還可通過影響胰島素基因的表達，保證胰島素活性，同時降低胰島素信號轉導作用[17]。Vujicic等[18]研究發現，MIF基因可保持胰島素的敏感性，缺乏MIF基因的小鼠體內糖耐量降低，而重組MIF可促進胰島素六聚體形成。Liang等[19]研究顯示，隨著糖尿病小鼠體內MIF水平的升高，葡萄糖轉運蛋白-4水平不斷降低，而重組MIF可上調普通小鼠心肌細胞葡萄糖轉運蛋白-4的表達以及葡萄糖的攝入，同時導致肌細胞增強因子2、Zac1水平上調；而在糖尿病小鼠心肌細胞中該效果則不明顯。還有研究發現，MIF對胰島素分泌具有正性調節作用，在糖尿病的心肌能量代謝中發揮核心作用[20-21]。

2.2心肌缺血再灌注過程動態影響MIF分泌 心肌缺血再灌注時患者體內的MIF分泌呈動態變化。吳躍斌等[22]通過心肌細胞缺氧復氧實驗發現，MIF的表達主要呈“先升后降”的特征。而MIF的分泌模式也具有一定特殊性[23]。當MIF處于靜止狀態時，心肌細胞中大量儲存MIF；而心肌缺血再灌注后，部分嚴重受損心肌細胞會分泌MIF[24]。心肌缺血再灌注可導致機體內MIF水平驟然上升，而缺血區的MIF水平則降低，心肌缺血中、晚期MIF水平恢復，其恢復情況與巨噬細胞浸潤密切相關[25]。臨床對急性心肌梗死患者行急診經皮冠狀動脈介入治療時，其體內MIF水平呈雙峰型變動趨勢，心肌梗死發生后24 h，MIF水平會出現首個峰值，在患病后7～14 d會出現第2次峰值；糖尿病心肌心肌缺血再灌注的不同階段，MIF水平會出現兩個峰值，其中第1個高峰與其非經典分泌相關，而MIF水平升高則可能與循環系統中被活化的巨噬細胞向缺血區浸潤有關[26]。

3 MIF對糖尿病心肌缺血再灌注過程中物質代謝的影響

3.1促進糖尿病心肌缺血再灌注時葡萄糖的吸收、利用 當心肌處于缺血、缺氧狀態時，人體內缺氧誘導因子-1α刺激MIF使其逐漸活化；同時，在MIF與CD74/CD44結合過程中，人體內AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)磷酸化程度也逐漸增加，起到改變心肌細胞能量狀態、加快能量代謝的作用[27]。胰島素在心肌細胞中可通過非依賴性途徑促進心肌細胞對葡萄糖的攝取，并誘導葡萄糖轉運蛋白-4將葡萄糖轉運至質膜，進而調節轉錄因子磷酸化、上調葡萄糖轉運蛋白-4基因表達，實現對葡萄糖的攝取[28]。此外，MIF還可激活AMPK，而AMPK可通過誘導糖酵解限速酶果糖-2-激酶的表達促進其磷酸化，生成果糖-2,6-二磷酸，從而促進糖酵解[29]。當發生急性心肌缺血事件或心肌處于缺氧狀態時，受心肌型磷酸化影響以及誘導型磷酸果糖-2-激酶的作用，糖酵解的效率顯著提高，因此MIF可促進缺血心肌葡萄糖的吸收和利用[30]。

3.2調節糖尿病心肌缺血再灌注時脂肪酸的代謝能力 MIF激活AMPK可抑制乙酰輔酶A羧化酶β磷酸化，同時減緩脂肪酸的合成，促進脂肪酸氧化[31]。而MIF也可通過激活AMPK磷酸化甘油磷酸酰基轉移酶，從而抑制體內三酰甘油的合成，影響脂肪的降解；MIF還可調節脂肪酸的氧化速率，防止缺血心肌脂肪酸的過度積累，抑制脂肪的逆向合成。任昊等[32]應用化學缺氧模擬劑氯化鈷處理雞胚心肌細胞，并根據實驗過程設計心肌缺氧模型，結果發現，氯化鈷正常操作24 h后，MIF、磷酸化AMPK等的表達水平均顯著升高；與正常雞胚心肌細胞相比，應用化學缺氧模擬劑氯化鈷處理的雞胚心肌細胞各指標水平升高均受到干擾，而應用MIF抑制劑阻斷MIF產生后，MIF及磷酸化AMPK水平均顯著降低；同時，與正常雞胚心肌細胞相比，應用化學缺氧模擬劑氯化鈷處理的心肌MIF、磷酸化AMPK、磷酸化乙酰輔酶A羧化酶和肉毒堿棕櫚酰基轉移酶1A水平均顯著升高；而與應用氯化鈷處理的心肌相比，MIF抑制劑阻斷MIF的心肌細胞中各目的蛋白質的表達均顯著降低；缺氧條件下，心肌自分泌MIF增多，通過激活AMPK促進脂肪酸進入細胞質和線粒體，加強氧化供能，為缺氧提供代償性保護。因此，MIF可調節缺血心肌的脂肪酸代謝能力。以上研究表明，在糖尿病患者心肌缺血缺氧的不同階段，MIF可通過AMPK途徑調節糖酵解并影響脂肪酸氧化，從而達到優化心肌能量供應、保護心肌的目的。

4 在糖尿病心肌缺血再灌注不同階段MIF表達的變化與作用

4.1MIF高表達對糖尿病心肌缺血再灌注早期心臟的保護作用 從性質上講，MIF屬于機體內的一種炎癥因子[33]。MIF通過不同的分泌源和分泌方式參與心肌缺血再灌注的全過程[34]。近年來，關于MIF對心肌缺血再灌注影響的研究主要集中于抗氧自由基、抗心肌細胞凋亡、保護自噬和增強能量代謝等方面。其中，炎癥因子損傷和能量代謝方面的相關報道較多[35]。研究發現，MIF與體內炎癥反應密切相關，且MIF與糖尿病心肌缺血再灌注不同階段能量代謝顯著相關[36]。在糖尿病心肌缺血再灌注的早期階段，患者體內MIF水平變化主要影響心肌損傷過程，同時，MIF對心臟也具有一定的保護作用。有學者認為，心肌缺血再灌注早期，MIF高表達可促進其下游AMPK介導能量代謝[37]。Ruze等[38]研究發現，MIF可激活心肌缺血再灌注，同時也可激活AMPK，從而促進心肌細胞對葡萄糖的正常攝取。以上研究表明，心肌缺血再灌注早期循環MIF水平升高，缺血區心肌細胞MIF水平降低，當心肌處于急性缺血狀態時，局部心源性MIF可影響能量代謝和心肌修復過程，對心肌起到一定的保護作用。

4.2MIF高表達加重糖尿病心肌缺血再灌注中、晚期損傷 在心肌缺血再灌注中、晚期，MIF高表達仍可促進心肌細胞的能量代謝，但會導致心肌缺血再灌注損傷加重。吳躍斌等[22]研究顯示，注射MIF抑制劑可促進長期心肌缺血再灌注處理的小鼠心肌酶(包括心肌乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶及肌酸激酶等)釋放，導致其心功能損害加重；而注射AMPK激動劑后，小鼠的心肌酶釋放減少，同時其心功能損害顯著改善。有學者通過研究H9c2心肌細胞發現，缺氧誘導因子-1α/MIF/AMPK通路可能是糖尿病心肌細胞心肌缺血再灌注保護作用的機制，而糖尿病心肌細胞心肌缺血再灌注的心肌保護作用通過能量代謝調節實現。但隨著MIF表達水平的降低，能量代謝調節發揮的心肌保護作用也隨之減弱，表現出更顯著的心肌損害效應[19]。

總之，MIF對心肌缺血再灌注的整個階段均有重要影響。一方面，MIF高表達可介導炎癥反應的發生，導致患者心肌損傷加重；另一方面，MIF又可通過對局部心肌的作用改變其能量代謝過程，從而對心肌起到一定保護作用。MIF在心肌缺血再灌注整個階段的變化，不僅受心肌缺血再灌注時MIF來源的影響，也受心肌缺血再灌注不同發展階段的影響，不同階段MIF的表達也會出現一定差異。因此，平衡管理糖尿病心肌缺血再灌注患者MIF的表達，對于改善心肌缺血再灌注損傷具有積極意義。

5 小 結

MIF可影響糖尿病患者胰島素分泌，降低胰島素抵抗，調控糖尿病心肌能量供給。同時，MIF還可促進心肌缺血患者的葡萄糖轉運及利用，調節缺血再灌注心肌的脂肪酸代謝能力，進而調控糖尿病心肌能量代謝效率。MIF在心肌缺血再灌注的整個階段均發揮重要作用，在心肌缺血再灌注的早期階段可增加心肌能量供應，發揮心肌保護作用；在心肌缺血再灌注的中晚期階段可加重心肌損傷，但仍可通過改變能量代謝過程對心肌起到一定的保護作用。未來仍需進一步深入研究MIF調節糖尿病心肌缺血再灌注過程中能量代謝的機制，優化糖尿病心肌缺血再灌注患者MIF表達水平的管理，改善患者的預后。