甲狀腺乳頭狀癌右側喉返神經深層（Ⅵb區）淋巴結轉移的風險分析

程鳴鳴，柴芳，張曉明

（1.晉城市人民醫院 甲乳外科，山西 晉城048026； 2.錦州醫科大學附屬第一醫院甲狀腺外科，遼寧 錦州121001；3.撫順市中醫院 普通外科，遼寧 撫順113006）

近年來甲狀腺腫瘤的發病率明顯升高，其中甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma, PTC）占新發甲狀腺癌的90%左右。PTC 生長緩慢，較少發生遠處轉移，以局部淋巴結轉移為主，PTC 患者首次就診時約20%～90%的患者已發生淋巴結轉移[1]，以中央區淋巴結轉移為常見。有研究報道中央區淋巴結轉移可導致患者區域性復發及術后生存率降低[2]。頸部淋巴結轉移率與PTC 的局部復發密切相關[3]。而預防性中央區淋巴結清掃可降低PTC 的復發率，也可能延長患者生存期[4]。但因為頸部雙側喉返神經走行的解剖差異，雙側中央區淋巴結的位置也存在一定差異。其中左側喉返神經緊貼食管上行，右側喉返神經走行較為表淺，其深層由淋巴結和脂肪組織填充，這導致手術清掃右側中央區淋巴結的難度增加。手術同時清掃右側喉返神經深層（Ⅵb 區）淋巴結可能會增加喉返神經及甲狀旁腺損傷的并發癥[5]，但放棄Ⅵb 區淋巴結的清掃又可能會增加腫瘤的復發率[6-8]。外科手術時是否對Ⅵb 區淋巴結同時進行預防性清掃，目前存在很大爭議。本研究通過分析PTC 患者的臨床病理特征對Ⅵb 區淋巴結轉移的預測能力，探討Ⅵb 區淋巴結轉移的風險，為PTC 患者的手術治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1月—2019年4月錦州醫科大學附屬第一醫院甲狀腺外科收治的175 例PTC 患者的臨床資料，所有患者均經術后病理證實，并由同一醫師團隊完成手術治療。納入標準：①初次行甲狀腺癌手術；②術后病理證實為PTC，排除甲狀腺濾泡癌、髓樣癌及未分化癌；③術式為患側腺葉切除/甲狀腺全切除加頸中央區淋巴結清掃（頸中央區淋巴結清掃范圍上至舌骨下緣，下至胸腺，外側至頸動脈鞘內側緣，包括Ⅵb 區的淋巴結）；④臨床病理資料完整。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

性別、年齡、癌灶最大徑、被膜侵犯、腺外侵犯、癌灶多發性、癌灶位置、頸側區淋巴結轉移（lateral lymph node metastasis, LLNM）、AJCC 分期、Ⅵa 區和Ⅵb 區淋巴結轉移。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 和R 語言3.5.1 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以構成比表示，比較用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic 回歸模型，以多因素Logistic 回歸分析模型為基礎制作列線圖，繪制受試者工作特征（ROC）曲線。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PTC患者不同臨床病理特征Ⅵa和Ⅵb區淋巴結轉移風險的比較

不同年齡、癌灶最大徑、癌灶多發性、LLNM 的PCT 患者Ⅵa 區淋巴結轉移風險比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同性別、被膜侵犯、癌灶位置、AJCC 分期的風險比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。不同年齡、癌灶最大徑、癌灶多發性、癌灶位置、LLNM、Ⅵa 區淋巴結轉移的PCT 患者Ⅵb 區淋巴結轉移風險比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同性別、被膜侵犯、腺外侵犯、AJCC 分期的風險比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1、2。

表1 不同臨床病理特征患者Ⅵa區陽性和陰性的比較

2.2 Ⅵa 區淋巴結轉移風險的多因素Logistic 回歸分析

將Ⅵa 區淋巴結轉移風險的單因素分析中差異有統計學意義的因素（年齡、癌灶最大徑、腺外侵犯、癌灶多發性、LLNM）納入多因素Logistic 回歸分析模型，結果顯示年齡[=0.953（95% CI：0.923，0.984）]、癌灶最大徑[=1.841（95% CI：1.101，3.076）]、癌灶多發性[=3.593（95% CI：1.539，8.247）]、LLNM [=5.332（95% CI：1.582，17.977）]為Ⅵa 區淋巴結轉移的危險因素。見表3。

表2 不同臨床病理特征患者Ⅵb區陽性和陰性的比較

表3 Ⅵa區淋巴結轉移風險的多因素Logistic回歸分析參數

2.3 Ⅵb區淋巴結轉移風險的多因素Logistic回歸分析

將Ⅵb 區淋巴結轉移的單因素分析中差異有統計學意義的因素（年齡、癌灶最大徑、癌灶多發性、右側癌灶、LLNM、Ⅵa 區淋巴結轉移）納入多因素Logistic 回歸分析，結果顯示癌灶最大徑[=5.381（95% CI：2.090，13.854）]、右側癌灶[=0.001（95% CI：0.000，0.041）]、LLNM [=6.230（95% CI：1.360，28.537）]、Ⅵa 區淋巴結轉移[=4.382（95%CI：1.421，13.514）]為Ⅵb 區淋巴結轉移的危險因素。見表4。

表4 PTC患者Ⅵb區淋巴結轉移多因素Logistic回歸分析參數

2.4 各因素對Ⅵb區淋巴結轉移的影響

以Ⅵb 區淋巴結轉移的多因素Logistic 回歸分析模型為基礎制作列線圖，結果顯示，癌灶最大徑和癌灶位置對Ⅵb 區淋巴結轉移的影響最大，年齡、LLNM 和Ⅵa 區淋巴結轉移的影響次之，癌灶多發性的影響最小。見圖1。

圖1 以Ⅵb區淋巴結轉移的多因素Logistic回歸分析模型為基礎列線圖

2.5 癌灶最大徑診斷Ⅵb區淋巴結轉移的效能

ROC 曲線分析顯示，癌灶最大徑診斷Ⅵb 區淋巴結轉移的截斷值為0.75 cm，曲線下面積為0.678（95% CI：0.596，0.733），P=0.002，敏感性為0.862（95% CI：0.581，0.775），特異性為0.459（95% CI：0.581，0.775）。見圖2。

圖2 癌灶最大徑診斷Ⅵb區淋巴結轉移的ROC曲線

3 討論

Ⅵb 區淋巴結也稱為右食管旁淋巴結，位于右側喉返神經深層類似于一個倒三角形的區域，由淋巴結脂肪組織填充，其上界為甲狀腺下動脈，外側界為頸總動脈內側緣，內側界為食管旁，下界為頸總動脈與氣管食管溝交叉處。淋巴結轉移是甲狀腺乳頭狀癌轉移的主要方式。在頸中央區淋巴結清掃中，因為Ⅵb 淋巴結解剖位置的特殊性，外科手術難度增加，術后喉返神經和甲狀旁腺損傷的并發癥增多。而選擇性放棄該區域淋巴結的清掃，又將成為甲狀腺乳頭狀癌復發的影響因素之一。

本研究單因素分析結果顯示，年齡為Ⅵa 區淋巴結轉移的危險因素，為Ⅵb 區淋巴結轉移的影響因素，與HOJIN 等[9]研究結果一致，較小年齡與Ⅵb區淋巴結轉移有關，但尚不是Ⅵb 區淋巴結轉移的獨立危險因素。列線圖中顯示年齡對淋巴結轉移的預測能力低于癌灶直徑和癌灶位置，且年齡越小對列線圖分值貢獻越大，即較小年齡與Ⅵb 區淋巴結轉移有關。而ZHANG 等[10]研究顯示，年齡≤35 歲為Ⅵb 區淋巴結轉移的獨立預測因子。因此，年齡這一因素有待根據多中心、更大樣本數量的研究來確定其影響價值。

多個研究[11-15]報道，癌灶最大徑增加Ⅵb 區淋巴結轉移的風險，分別以1 cm 和2 cm 作為診斷指標。本研究中癌灶最大徑同樣被確定均為Ⅵa、Ⅵb區淋巴結轉移的獨立危險因素，列線圖中顯示，癌灶最大徑對列線圖分值影響最大。且確定為獨立危險因素后，通過繪制ROC 曲線，確定癌灶最大徑的診斷截斷值為0.75 cm，即本研究認為癌灶最大徑＞0.75 cm 時，Ⅵb 區淋巴結轉移的風險明顯增加。同徐驍誠等[16]研究結果相近，將癌灶直徑確定為獨立危險因素，且其利用ROC 曲線確定癌灶最大徑的診斷截斷值為0.85 cm。

在本研究中癌灶位置與Ⅵa 區淋巴結轉移無關，單因素和多因素Logistic 回歸分析結果顯示，癌灶位置為Ⅵb 區淋巴結轉移的獨立危險因素，這與多個研究[13，15，17-18]報道一致，其對列線圖分值的影響僅小于癌灶最大徑。對于多發癌灶患者，本研究將最大癌灶所在位置確定為最終位置，筆者認為右側癌灶顯著增加Ⅵb 區淋巴結轉移的風險。本研究1 例左側癌灶PTC 患者發生Ⅵb 區淋巴結轉移，該患者存在多發癌灶，癌灶最大徑2.8 cm，術前發現Ⅵa 區淋巴結腫大，屬于Ⅵb 區轉移的高風險患者。

本研究的單因素分析顯示，癌灶多發性的Ⅵa、Ⅵb 區淋巴結轉移方面差異具有統計學意義。但多因素Logistic 回歸分析結果顯示僅為Ⅵa 區淋巴結轉移的獨立危險因素，列線圖顯示其對列線圖分值影響最小。而有研究結果[12-13]顯示，癌灶多發性為Ⅵb區淋巴結轉移的獨立預測因子，這可能因為各研究機構抽樣誤差所致，對癌灶多發性這一因素有待進一步研究。

本研究分析結果顯示LLNM 為Ⅵa、Ⅵb 區淋巴結轉移的獨立危險因素。與部分關于Ⅵb 區淋巴結轉移的研究結果一致[10，12，15，18]。ZHANG 等[17]研究結果顯示，3 處及3 處以上LLNM 為Ⅵb 區淋巴結轉移的獨立危險因素。中央區淋巴結作為甲狀腺癌的前哨淋巴結，與頸側區淋巴結之間可能存在交通支。本研究中Ⅵb 區淋巴結轉移與LLNM 有關，LLNM 陽性組中Ⅵb 區淋巴結轉移率明顯高于LLNM 陰性組。因此，本研究認為有右頸側淋巴結轉移的PTC 患者，發生Ⅵb 區淋巴結轉移的風險將會增加。

多數研究認為，Ⅵa 區淋巴結轉移與Ⅵb 區淋巴結轉移密切相關[10-13，19]，陳宏存等[20]研究報道認為，Ⅵa 區淋巴結轉移數目≥3 個時需行Ⅵb 區淋巴結清掃。多因素分析結果顯示Ⅵa 區淋巴結轉移為Ⅵb 區淋巴結轉移的獨立危險因素。且列線圖中顯示同頸側區淋巴結轉移對列線圖分值的影響相近，因此本研究認為術前有Ⅵa 區淋巴結轉移的PTC 患者，發生Ⅵb 區淋巴結轉移的風險明顯增加。

本研究中單因素分析顯示，性別、被膜侵犯和AJCC 分期與Ⅵa、Ⅵb 區淋巴結轉移均無關，未納入Ⅵb 區淋巴結轉移的多因素Logistic 回歸分析模型。與多數研究分析結果一致，單因素分析顯示性別與Ⅵb 區淋巴結轉移無關[11-14，17-20]，因此本研究認為性別對Ⅵb 區淋巴結轉移的預測價值較小。多數研究[11，17-18]認為被膜侵犯與Ⅵb 區淋巴結轉移無關，而少數研究[13，16]結果顯示被膜侵犯是Ⅵb 區淋巴結轉移的獨立危險因素，發生時建議行Ⅵb 區淋巴結清掃。同樣腺外侵犯與Ⅵb 區淋巴結轉移的相關性一直存在爭議，ZHANG 等[21]研究顯示，腺外侵犯為Ⅵb區淋巴結轉移的獨立危險因素，另有研究[9，12]認為腺外侵犯與Ⅵb 區淋巴結轉移無相關性。筆者認為被膜侵犯和腺外侵犯有待于多中心、大樣本的數據支撐。

此外，甲狀腺乳頭狀癌作為最常見的內分泌腫瘤之一，病理形態復雜，包括10 余種病理形態學亞型，且往往在同一病例中共存[22]。甲狀腺乳頭狀癌頸淋巴結轉移率、淋巴結轉移分布及受累區數均與組織學亞型密切相關[23]。高細胞亞型、彌漫硬化亞型和鞋釘樣亞型是侵襲性相對較強的亞型，且常常和其他亞型合并出現。甲狀腺乳頭狀癌高侵襲性病理亞型腺體外侵犯及頸淋巴結轉移的發生率較經典型甲狀腺乳頭狀癌高生物侵襲性更高，預后差，相關因素發生率更高；明確甲狀腺乳頭狀癌的病理亞型，能夠為臨床醫師在制定治療方案和隨訪計劃時提供更多參考依據。

本研究結果顯示，癌灶最大徑、右側癌灶、LLNM及Ⅵa 區淋巴結轉移為PTC患者Ⅵb 區淋巴結轉移的獨立危險因素，且可以根據列線圖計算出PTC 個體患者發生Ⅵb 區淋巴結轉移的概率。PTC 患者存在這些危險因素且具有較高列線圖評分時，發生Ⅵb 區淋巴結風險增加。