兒童耐碳青霉烯類腸桿菌定植或感染危險因素的Meta分析

林碧玉 劉婧婷,2 金鳳玲,3

（1.蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省婦幼保健院婦幼保健科研中心，甘肅蘭州 730000；3.蘭州大學第一醫院感染管理科，甘肅蘭州 730000）

近年來，耐碳青霉烯類腸桿菌（carbapenemresistantEnterobacteriaceae，CRE）的廣泛傳播逐漸成為威脅全球公共衛生安全的重要問題，我國CRE感染病死率高達33.5%［1］。兒童一旦感染CRE，相較于成人及感染碳青霉烯類敏感腸桿菌（carbapenem-sensitiveEnterobacteriaceae，CSE）的患兒，臨床上治療有效的抗生素更有限，預后更差［2］。歐洲疾病預防與控制中心2017年發布的CRE防控指南亦說明了應對CRE定植和/或感染的患者及高危人群進行積極篩查與隔離工作［3］。國內外已有部分針對兒童CRE檢出率及耐藥性分析的小樣本研究［4-6］，均發現兒童CRE的檢出率及耐藥率仍較高。目前無針對兒童CRE定植或感染危險因素的系統評價。本研究采用Meta分析的方法，對近年國內外符合納入標準的文獻進行系統評價，旨在探討兒童CRE定植或感染的危險因素，為相關預防措施的制訂提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索PubMed、Web of Science、中國知網、萬方、中國生物醫學文獻等數據庫。檢索日期從各數據庫建庫至2021年5月31日公開發表的文獻，采用主題詞結合自由詞的檢索方式。中文檢索詞包括：兒童、兒科、新生兒、耐碳青霉烯、產碳青霉烯酶、腸桿菌科、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等；英文檢索詞包括：child、children、infants、adolescents、pediatrics、carbapenem-resistantEnterobacteriaceae、carbapenems、Enterobacteriaceae等。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

1.2 文獻納入及排除標準

1.2.1 納入標準納入標準包括：（1）國內外已發表的關于兒童CRE定植或感染危險因素的病例對照研究或隊列研究文獻，文獻語種限制為中文和英文；（2）病例組為CRE定植或感染的患兒，對照組為同期住院的感染CSE的患兒；（3）原始數據中提供相關危險因素的比值比（odd ratio，OR）和95%置信區間（confidence interval，CI），或根據所提供的原始數據可計算出OR值及95%CI。

1.2.2 排除標準排除標準包括：（1）重復發表的文獻；（2）病例報告、綜述、會議文獻、無對照組的文獻；（3）研究信息過少、無法提取或利用數據的文獻；（4）統計學方法錯誤的文獻。

1.3 文獻的篩選和質量評價

根據上述納入、排除標準，由2名研究者獨立對文獻進行篩選及質量評價，當意見出現分歧時，咨詢相關專家意見。首先閱讀文獻標題及摘要進行初篩，再閱讀全文進行二次篩選，若文中提供信息不全面或無法獲取全文時，通過聯系作者獲得詳細信息。本文采用Cochrane協作網推薦的Newcastle-Ottawa Scale（NOS）標準［7］進行質量評價：根據研究對象、組間可比性、結果評估3項內容評分，7～10分為高質量文獻，4～6分為中等質量文獻，0～3分為低質量文獻。

1.4 數據提取

由2位研究者分別提取納入文獻的相關數據，包括文題、作者、發表年份、研究類型、樣本量、OR值、95%CI、CRE定植或感染的危險因素。

1.5 統計學分析

采用RevMan 5.3軟件進行統計學分析。納入文獻結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析，同時結合I2結果檢驗異質性。當P≥0.1且I2＜50%時，表示文獻間異質性較低，采用固定效應模型進行Meta分析；當P＜0.1且I2≥50%時，表示文獻間異質性較高，采用隨機效應模型進行Meta分析。合并效應量使用Z檢驗。針對納入研究類型的不同進行敏感性分析；針對異質性較高的危險因素，通過逐一剔除文獻法進行敏感性分析。采用繪制漏斗圖法及使用Egger's檢驗進行發表偏倚評價。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征及質量評價

通過數據庫檢索及其他途徑檢索共獲得文獻1 262篇，經過篩選后，最終納入13項研究，其中6篇英文文獻，7篇中文文獻，累計1 501例樣本。納入的13篇文獻中，高質量文獻10篇，中等質量文獻3篇。納入文獻的基本特征與質量評價情況見表1。根據各研究結果，將留置胃管、氣管插管、中心靜脈置管、留置導尿管、機械通氣、重癥監護室住院史、外科手術史、第三代頭孢菌素使用史、碳青霉烯類抗生素使用史、糖肽類抗生素使用史、β-內酰胺酶抑制劑抗生素使用史、抗真菌藥使用史、氨基糖苷類抗生素使用史、基礎疾病、胎膜早破、生后1 min Apgar評分≤7分作為可能的危險因素納入研究。

表1 納入文獻的基本特征與質量評價

2.2 危險因素的Meta分析結果

異質性分析顯示，納入分析的下列危險因素涉及的各研究間異質性顯著（I2＞50%，P＜0.1）：重癥監護室住院史、糖肽類抗生素使用史、β-內酰胺酶抑制劑抗生素使用史、基礎疾病、胎膜早破，采用隨機效應模型進行分析；其余危險因素涉及的各研究間異質性較低（I2＜50%，P≥0.1），采用固定效應模型進行分析。

Meta分析顯示，基礎疾病和胎膜早破這2個因素與CRE的定植或感染無統計學意義（P＞0.05），而留置胃管、氣管插管、中心靜脈置管、留置導尿管、機械通氣、重癥監護室住院史、外科手術史、第三代頭孢菌素使用史、碳青霉烯類抗生素使用史、糖肽類抗生素使用史、β-內酰胺酶抑制劑抗生素使用史、抗真菌藥使用史、氨基糖苷類抗生素使用史、生后1 min Apgar評分≤7分是CRE定植或感染的危險因素（P＜0.05），見表2。因納入的危險因素較多，本文以中心靜脈置管為例繪制Meta分析森林圖，見圖2。

圖2 中心靜脈置管作為危險因素分析的森林圖

表2 CRE定植或感染危險因素的Meta分析結果

2.3 敏感性分析

本Meta分析納入的13項研究中，僅Singh等［11］的研究為隊列研究（余12項均為病例對照研究），將其剔除后分析結果與前相同（表3）。針對異質性較高的相關危險因素“重癥監護室住院史”的分析中，采用逐一剔除文獻法進行敏感性分析。在剔除Zhang等［12］的研究后，異質性較前下降最明顯（I2=49.2%，P=0.096），提示該研究為異質性的主要來源，剔除后其余文獻的Meta分析仍顯示重癥監護室住院史為CRE定植或感染的危險因素（OR=3.09，95%CI：2.10～4.53，P＜0.001）。

表3 剔除隊列研究Singh 2018［11］前后的分析結果

2.4 發表偏倚分析

中心靜脈置管及碳青霉烯類抗生素使用史作為危險因素分析涉及的文獻均為10篇，對其進行漏斗圖檢驗，未見明顯發表偏倚（圖3和圖4）。Egger's檢驗顯示，中心靜脈置管（t=1.85，P=0.101）和碳青霉烯類抗生素使用史（t=1.31，P=0.227）這2個因素相關的文獻均未見明顯發表偏倚。

圖3 中心靜脈置管作為危險因素分析的漏斗圖

圖4 碳青霉烯類抗生素使用史作為危險因素分析的漏斗圖

3 討論

本Meta分析顯示，氣管插管、機械通氣、中心靜脈置管、外科手術、留置胃管、留置尿管等侵入性操作均是兒童CRE定植或感染的危險因素。Mehta等［21］的研究顯示，在侵入性操作中對重復利用的設備進行清潔消毒，并不總能有效地消除CRE和多重耐藥菌的傳播風險，尤其是在疫情暴發時期，這些醫療器械仍有可能會被細菌所污染。另外，99.9%的細菌黏附于器械表面后，會形成細菌生物膜，抗菌藥物向膜深層的擴散會顯著減慢，細菌生物膜形成的時間越長，其耐藥性可能會增加［22］。另外，兒童的機體屏障發育不完善，侵入性操作極易對患兒的皮膚或黏膜造成不同程度的損傷，從而利于CRE的定植或感染。Apgar評分對于評估新生兒出生窒息具有一定的意義［23］。新生兒出生后1 min Apgar評分≤7分，多需要進行窒息復蘇，而窒息復蘇往往需有創正壓通氣、氣管插管等侵入性操作，會增加兒童CRE定植或感染的風險。因此，在進行侵入性操作時，使用一次性設備、加強器械的再處理、定期維護醫療設備、規范操作步驟等有利于降低CRE的傳播風險。

研究表明，重癥監護室的病原菌容易呈現多重耐藥的特點，其院內感染率是普通病房的5～10倍，同時重癥監護室環境中更容易出現耐藥菌的定植，在重癥監護室住院時間越長，CRE定植或感染的機會就越大［24］。本研究結果亦顯示，重癥監護室住院史是兒童CRE定植或感染的危險因素，因此應加強對重癥監護室的院內感染控制，加強其病原學及耐藥性檢測，醫護人員應嚴格執行手衛生措施，嚴格進行環境消毒，規范各項診療操作。

針對抗菌藥物的使用，本研究結果顯示，第三代頭孢菌素、碳青霉烯類抗生素、糖肽類抗生素、β-內酰胺酶抑制劑抗生素、抗真菌藥、氨基糖苷類抗生素使用史均是兒童CRE定植或感染的危險因素。盡管近年我國對抗菌藥物的管控更加嚴格，但是隨著病菌耐藥性的提高，抗菌藥物的使用量依舊有所上升?？咕幬锏倪^度使用，尤其是碳青霉烯類抗生素使用量的增加，使得兒童CRE的檢出率逐漸升高，由多重耐藥基因共聚現象導致的CRE感染，耐藥水平更高，臨床有效的抗生素數量大大減少。因此，在診療層面上控制抗生素的選擇及用量有助于控制兒童CRE的定植或感染，同時臨床診療應積極進行病原學檢測以指導用藥，經驗性用藥應遵循相關指南，避免過度用藥。

本研究存在一定的局限性：（1）只納入了中文和英文文獻，可能存在地域上的局限性；（2）本研究顯示基礎疾病對于兒童CRE的定植或感染無統計學意義，但由于疾病種類繁多，本研究未對疾病種類進行詳細分類分析，且納入文獻數量有限、樣本量有限，可能會對研究結果產生一定的影響。

綜上所述，本Meta分析顯示，留置胃管、氣管插管、中心靜脈置管、留置導尿管、機械通氣、重癥監護室住院史、外科手術史、第三代頭孢菌素使用史、碳青霉烯類抗生素使用史、糖肽類抗生素使用史、β-內酰胺酶抑制劑抗生素使用史、抗真菌藥使用史、氨基糖苷類抗生素使用史、生后1 min Apgar評分≤7分是兒童CRE定植或感染的危險因素。這提示，規范侵入性操作，加強對病房、醫療設備及醫護人員的消毒和管理，減少重癥監護室住院次數和時間，同時加強對抗生素使用的管理，可有效減少兒童CRE的定植或感染。