生后早期床旁心臟超聲預測極低出生體重兒動脈導管持續(xù)開放的研究

劉太祥 馬曉路 陳軍津 林慧佳 王陳紅 陳鳴艷 葛佳靜 施麗萍

（浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心，浙江杭州 310052）

動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）是極低出生體重兒（very low birth weight infant，VLBWI）生后早期呼吸及循環(huán)管理中一個重要因素［1-2］。在VLBWI中，PDA的發(fā)生率為20%～70%［3］。動脈導管的持續(xù)開放會明顯增加肺血流量及左心室容量負荷，同時減少體循環(huán)血流量，導致充血性心力衰竭、肺出血、低血壓、急性腎損傷（acute renal injury，AKI）、腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）等并發(fā)癥及病死率增加［4-5］。

PDA的診斷和治療目前缺少共識。近年來提出有預防性治療、早期目標性治療、癥狀性治療和“觀察等待”的保守治療等不同的治療策略［6-7］。早期目標性治療策略是指通過床旁心臟超聲技術(shù)對PDA的血流動力學進行監(jiān)測，并結(jié)合臨床和生化指標早期識別有血流動力學意義的PDA（hemodynamically significant PDA，hsPDA）或動脈導管自然關閉情況，可盡早地對持續(xù)開放的PDA進行個體化治療，同時避免不必要的醫(yī)療干預［8-11］。持續(xù)存在的PDA往往伴隨非限制性分流，與后續(xù)藥物或手術(shù)干預有關。本研究對我院收治的VLBWI生后72 h時的心臟超聲參數(shù)進行了回顧性分析，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析探討床旁心臟超聲早期識別生后14 d和28 d持續(xù)存在PDA的價值，為后續(xù)PDA的早期目標性治療的實施奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性納入2020年3月至2021年6月在我院新生兒重癥監(jiān)護室（neonatal intensive care unit，NICU）住院治療的VLBWI（出生體重＜1 500 g）作為研究對象。根據(jù)出生14 d及28 d心臟超聲測量的動脈導管內(nèi)徑（PDA直徑）分為3組：大PDA組（PDA直徑≥2 mm）、小PDA組（PDA直徑＜2 mm）和PDA關閉組（PDA直徑=0 mm）。本研究已獲我院倫理委員會審核批準（2018-IRB-073）。

1.2 納入標準

納入標準：（1）入院日齡≤72 h；（2）住院時間≥14 d；（3）出生體重＜1 500 g的早產(chǎn)兒。

排除標準：（1）住院14 d內(nèi)死亡或放棄后自動出院者；（2）72 h首次心臟超聲檢查時存在除房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）、卵圓孔未閉（patent foramen oval，PFO）及小型室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）以外的復雜性先天性心臟病或PDA已關閉者；（3）生后14 d內(nèi)接受非甾體類消炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）治療PDA已關閉或行經(jīng)胸PDA結(jié)扎術(shù)者；（4）嚴重先天畸形者。

1.3 研究方法

（1）床旁心臟超聲監(jiān)測：采用GE Vivid?iq便攜式心臟超聲診斷儀對納入對象在出生72 h、14 d、28 d分別進行PDA及其血流動力學相關指標的監(jiān)測。心臟探頭型號選擇12S-RS（頻率：5.0～11.0 MHz），由同一名接受過重癥超聲課程培訓的新生兒科醫(yī)師使用同一臺超聲診斷儀完成圖像采集和數(shù)據(jù)的測量。

具體的心臟超聲測量指標包括：①PDA直徑；②左室容量過負荷的指標：左心室輸出量（left ventricular output，LVO）、左房與主動脈根部直徑比值（ratio of the left atrium to aorta diameter，LA/Ao）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左肺動脈舒張末期流速（end diastolic flow velocity of the left pulmonary artery，EDV-LPA）、左心室輸出量與上腔靜脈（superior vena cava，SVC）血流比值（LVO/SVC）；③左心室收縮及舒張功能評估指標：左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）、脈沖多普勒測量的二尖瓣舒張早期波速（early diastolic mitral wave velocity，E）與舒張末心房收縮期二尖瓣波速（late diastolic atrial contration mitral wave velocity，A）比值、組織多普勒測量的二尖瓣環(huán)收縮期峰值速度（peak systolic mitral annular velocity，S'）、E峰與組織多普勒測量的二尖瓣環(huán)舒張早期速度（early diastolic mitral annular velocity，e'）比值。

（2）回顧性查閱患兒住院病歷，收集住院期間治療、并發(fā)癥等資料。主要包括：①一般情況：胎齡、出生體重、性別、肺泡表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）使用情況；②住院期間并發(fā)癥及預后：低血壓、肺出血、嚴重IVH（Ⅲ°及以上）、NEC（Bell分期≥Ⅱa）、喂養(yǎng)不耐受、BPD及死亡。

PDA藥物干預的指征按照癥狀性PDA治療策略［6］，即出生1周后出現(xiàn)氧依賴或通氣需求加重、心臟增大、心前區(qū)可聞及持續(xù)性或收縮期雜音、心動過速、低血壓、脈壓差增加、喂養(yǎng)不耐受等給予NSAID治療，可選擇布洛芬或吲哚美辛口服。外科手術(shù)結(jié)扎指征為2個療程的藥物干預失敗或存在口服藥物的禁忌證者。

1.4 樣本量計算

本研究的研究設計為診斷性試驗，采用Medcalc軟件計算樣本量。假設大PDA組和小PDA+PDA關閉組患兒的比例為1∶2，期望的ROC曲線分析的曲線下面積（area under curve，AUC）至少達到0.80，假設α=0.05，β=0.10，大PDA組至少需要13例，小PDA+PDA關閉組26例，共39例。假設有10%的失訪率，共至少需要樣本數(shù)44例。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用Bonferroni法；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，組間兩兩比較采用All pairwise法。計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用ROC曲線法評估生后72 h心臟超聲參數(shù)預測生后14 d和28 d動脈導管持續(xù)開放（PDA直徑≥2 mm）的價值。采用Youden指數(shù)確定每個參數(shù)的截斷值。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況、治療及相關并發(fā)癥

共有51例VLBWI符合納入標準。生后14 d時大PDA組17例，小PDA組11例，PDA關閉組23例。有2例分別在生后15 d和17 d行床旁PDA結(jié)扎術(shù)，故生后28 d時納入病例數(shù)為49例：大PDA組14例，小PDA組9例，PDA關閉組26例。表1為生后14 d和28 d納入分析病例中大PDA組、小PDA組和PDA關閉組3組患兒生后72 h時的臨床資料。生后14 d和28 d 2個時間點的3組間胎齡、出生體重、PS應用及低血壓發(fā)生率的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩兩比較結(jié)果顯示：14 d時，大PDA組和小PDA組的胎齡和出生體重低于PDA關閉組（P＜0.05），而PS應用率高于PDA關閉組（P＜0.05）；大PDA組低血壓發(fā)生率高于PDA關閉組（P＜0.05）。28 d時，大PDA組和小PDA組的胎齡低于PDA關閉組（P＜0.05）；大PDA組的出生體重低于PDA關閉組（P＜0.05），而PS應用率高于PDA關閉組（P＜0.05）；大PDA組低血壓發(fā)生率高于小PDA組和PDA關閉組（P＜0.05）。

表1 3組一般情況、治療及相關并發(fā)癥的比較#［（±s）或［例（%）］

表1 3組一般情況、治療及相關并發(fā)癥的比較#［（±s）或［例（%）］

注：#表中為生后14 d和28 d 2個時間點3組生后72 h臨床資料的比較。14 d時大PDA組n=17，小PDA組n=11，PDA關閉組n=23；28 d時大PDA組n=14，小PDA組n=9，PDA關閉組n=26。［PDA］動脈導管未閉；［PS］肺泡表面活性物質(zhì)；［嚴重IVH］Ⅲ度及以上腦室內(nèi)出血；［FI］喂養(yǎng)不耐受；［NEC］壞死性小腸結(jié)腸炎；［BPD］支氣管肺發(fā)育不良。a示與PDA關閉組比較，P＜0.05；b示與小PDA組比較，P＜0.05；*采用Fisher確切概率法。

項目PDA關閉組小PDA組大PDA組χ2/F值P值29.3±1.4 29.2±1.5 27.4±1.5a 27.4±2.0a 27.4±1.6a 27.4±1.3a 10.667 8.113＜0.001 0.001 1 179±214 1 148±220 920±114a 990±184 948±203a 920±190a 9.963 6.123＜0.001 0.004 5(45)3(33)9(39)16(62)0.754 2.192 0.686 0.334*9(53)8(57)6(26)8(31)9(82)a 6(67)12(71)a 11(79)a 12.464 9.806 0.002 0.007 3(27)1(11)1(4)2(8)15.792 15.923＜0.001*＜0.001*10(59)a 9(64)a,b 1(4)1(4)1(9)0(0)3(18)2(14)1.944 2.611 0.378*0.271*2(18)0(0)0(0)0(0)5.296 5.229 0.071*0.073*2(12)2(14)13(57)16(62)胎齡(周)14 d 28 d出生體重(g)14 d 28 d男性14 d 28 d PS應用14 d 28 d低血壓14 d 28 d肺出血14 d 28 d嚴重IVH 14 d 28 d FI 14 d 28 d NEC 14 d 28 d BPD 14 d 28 d死亡14 d 28 d 9(82)6(67)14(82)12(86)3.994 2.777 0.136 0.249*4(17)5(19)3(27)2(22)2(12)2(14)1.072 0.263 0.585*0.877*14(61)17(65)9(82)5(56)13(77)12(86)1.998 2.974 0.368 0.226*0.671*0.271*1(4)1(4)1(9)0(0)2(12)2(14)0.798 2.611

2.2 心臟超聲指標

生后14 d和28 d納入分析病例中大PDA組、小PDA組和PDA關閉組3組間生后72 h時的PDA直徑、EDV-LPA、LVO、LVO/SVC等的比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而LVEDD、E/A、E/e'、LVEF、LVFS、S'的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩兩比較結(jié)果顯示：14 d時，大PDA組生后72 h的PDA直徑、EDV-LPA、LVO、LVO/SVC大于PDA關閉組（P＜0.05），小PDA組生后72 h的PDA直徑及EDV-LPA大于PDA關閉組（P＜0.05），大PDA組LVO/SVC大于小PDA組（P＜0.05）；28 d時，大PDA組生后72 h時的PDA直徑、LA/Ao、LVO、LVO/SVC大于小PDA組及PDA關閉組（P＜0.05），另外，28 d時大PDA組EDV-LPA大于PDA關閉組（P＜0.05）。見表2。

表2 3組生后72 h心臟超聲指標的比較#[（±s）或M（P25，P75）]

表2 3組生后72 h心臟超聲指標的比較#[（±s）或M（P25，P75）]

注：#生后14 d時大PDA組n=17，小PDA組n=11，PDA關閉組n=23；生后28 d時大PDA組n=14，小PDA組n=9，PDA關閉組n=26。［PDA］動脈導管未閉；［LA/Ao］左房/主動脈根部直徑；［LVEDD］左室舒張末期內(nèi)徑；［EDV-LPA］左肺動脈舒張末期流速；［LVO］左心室輸出量；［LVO/SVC］左心室輸出量/上腔靜脈血流；［E/A］二尖瓣舒張早期波速/舒張末心房收縮期二尖瓣波速；［E/e'］二尖瓣舒張早期波速/二尖瓣環(huán)舒張早期速度；［LVEF］左室射血分數(shù)；［LVFS］左室短軸縮短率；［S'］二尖瓣環(huán)收縮期峰值速度。a示與PDA關閉組比較，P＜0.05；b示與小PDA組比較，P＜0.05。

PDA關閉組項目PDA直徑(mm)14 d小PDA組大PDA組F/H值P值1.4(0,2.2)1.5(0,2.4)22.339 3.0(2.7,3.2)a 3.1(2.8,3.3)a,b 2.2(1.7,2.8)a 1.9(1.5,2.4)＜0.001 28 d LA/Ao 14 d 28 d LVEDD(mm)14 d 28 d EDV-LPA(m/s)14 d 22.341＜0.001 1.3±0.2 1.4±0.2 1.4±0.2 1.3±0.2 1.5±0.3 1.6±0.2a,b 5.041 10.614 0.080 0.005 13(12,14)13(12,14)12(11,14)13(11,14)13(12,14)13(12,14)3.011 1.476 0.222 0.478 0.10(0.08,0.14)0.11(0.09,0.19)17.545＜0.001 28 d LVO[mL/(kg·min)]14 d 28 d LVO/SVC 14 d 0.20(0.15,0.24)a 0.17(0.11,0.26)0.24(0.21,0.27)a 0.24(0.22,0.26)a 14.944 0.001 246±52 247±55 258±63 241±59 304±90a 319±89a,b 3.511 6.021 0.038 0.005 2.5(2.0,3.7)2.5(2.0,3.7)6.644 0.036 28 d E/A 14 d 28 d E/e'14 d 28 d LVEF(%)14 d 28 d LVFS(%)14 d 28 d S'(m/s)14 d 2.5(2.0,3.5)2.5(1.7,3.6)3.6(2.8,4.7)a,b 3.6(2.6,5.8)a,b 6.914 0.032 0.84(0.75,0.92)0.86±0.10 0.85(0.73,0.93)0.87±0.15 0.90(0.72,1.07)0.94±0.28 0.447 0.099 0.800 0.952 12±4 12±4 13±5 11±3 13±6 14±6 1.106 2.294 0.575 0.318 66(60,72)67±8 73(70,75)68±9 70(66,77)72±7 3.824 2.903 0.148 0.234 34±6 34±6 37±6 35±6 37±6 38±6 3.418 3.012 0.181 0.222 0.832 0.04(0.03,0.05)0.03(0.03,0.04)0.04(0.03,0.05)0.04(0.03,0.05)0.04(0.03,0.05)0.04(0.03,0.05)0.367 0.366 28 d 2.013

2.3 心臟超聲指標的ROC曲線

生后72 h各心臟超聲指標的ROC曲線分析顯示：PDA直徑預測生后14 d動脈導管持續(xù)開放的AUC最大，為0.841，其靈敏度和特異度為別為81.3%和77.1%；其次是EDV-LPA，其AUC為0.793，靈敏度和特異度分別為93.8%和60.0%。見表3和圖1。

圖1 心臟超聲指標預測生后14 d動脈導管持續(xù)開放的ROC曲線 ［PDA］動脈導管未閉；［LA/Ao］左房/主動脈根部直徑；［LVO］左心室輸出量；［LVO/SVC］左心室輸出量/上腔靜脈血流；［EDV-LPA］左肺動脈舒張末期流速；［ROC］受試者工作特征。

表3 心臟超聲指標預測生后14 d動脈導管持續(xù)開放的ROC曲線結(jié)果

同樣，PDA直徑預測生后28 d動脈導管持續(xù)開放的AUC最大，為0.927，其靈敏度和特異度分別為92.9%和82.9%；其次是EDV-LPA，其AUC為0.833，靈敏度和特異度分別為92.9%和74.3%。見表4和圖2。

表4 心臟超聲指標預測生后28 d動脈導管持續(xù)開放的ROC曲線結(jié)果

圖2 心臟超聲指標預測生后28 d動脈導管持續(xù)開放的ROC曲線 ［PDA］動脈導管未閉；［LA/Ao］左房/主動脈根部直徑；［LVO］左心室輸出量；［LVO/SVC］左心室輸出量/上腔靜脈血流；［EDV-LPA］左肺動脈舒張末期流速；［ROC］受試者工作特征。

3 討論

早產(chǎn)兒出生后需完成從宮內(nèi)的胎兒循環(huán)到宮外的新生兒生理性循環(huán)的過渡，但對于早產(chǎn)兒，尤其是VLBWI而言，這是一個充滿挑戰(zhàn)且異常復雜的過程［12］。由于VLBWI的心肌纖維發(fā)育不成熟、出生后體循環(huán)阻力升高、生理性肺動脈壓力下降延遲，以及PDA的持續(xù)開放，很容易出現(xiàn)血流動力學紊亂［13］。早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率較高，與其導管平滑肌發(fā)育不成熟，對生后的高氧環(huán)境刺激不敏感及血漿前列腺素水平較高等有關［14］。持續(xù)大量的左向右分流會明顯增加不成熟心肌的容量負荷造成心室功能障礙，并減少體循環(huán)血流量，從而引起體循環(huán)低血壓［15］。本研究亦顯示大PDA組72 h內(nèi)低血壓發(fā)生率更高。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，大PDA與胎齡、出生體重及PS應用率顯著相關。Koch等［16］評估了胎齡與動脈導管自然關閉之間的關系，發(fā)現(xiàn)自胎齡23周以后，每增加1周，動脈導管自然閉合的概率增加1.5倍。另外，有研究指出，合并RDS的早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率達到80%［3］，可能與RDS期間前列腺素E2濃度增加及PS缺乏引起肺血管阻力下降延遲有關［17-18］。

PDA對早產(chǎn)兒呼吸及循環(huán)的影響主要取決于經(jīng)動脈導管的分流量，分流量則由PDA內(nèi)徑大小及體肺循環(huán)之間的壓力梯度來調(diào)節(jié)，而心臟超聲可以很好地監(jiān)測經(jīng)動脈導管水平的分流量及其血流動力學改變［19］。本研究中，與生后14 d及28 d PDA有關的心臟超聲參數(shù)主要有PDA直徑、LA/Ao、EDV-LPA、LVO、LVO/SVC。PDA內(nèi)徑可通過二維或彩色多普勒成像測量肺動脈端最小值獲取，PDA直徑及LA/Ao是最常用的hsPDA的超聲診斷指標［20］。Kwinta等［21］發(fā)現(xiàn)需要手術(shù)結(jié)扎組患兒PDA直徑為2.6 mm，而不需要手術(shù)治療組患兒PDA直徑為0.9 mm。另外，Toyoshima等［22］也發(fā)現(xiàn)相似研究結(jié)果，認為PDA直徑可作為預測29周以下早產(chǎn)兒PDA是否需要進行手術(shù)結(jié)扎治療的指標。最近的一項研究指出，PDA直徑＞2 mm，尤其是聯(lián)合LA/Ao＞1.4，與異常的腎動脈、腸系膜上動脈、大腦中動脈器官血流相關［23］。本研究結(jié)果顯示，大PDA組和小PDA組PDA直徑及LA/Ao明顯大于PDA關閉組，且PDA直徑可以很好地預測生后14 d及28 d動脈導管的持續(xù)開放，與上述研究［21-22］結(jié)果一致。

肺動脈干及其分支存在舒張期前向血流一直被認為是PDA的特征，其機制可能與舒張期心房收縮和右心室被動充盈有關［22，24］。左肺動脈是最常用的測量部位，主要是因為：（1）相較于肺動脈干，肺動脈分支的舒張期血流不受取樣部位的影響；（2）右肺動脈血流與多普勒取樣方向角度較大，不利于血流測量。相較于其他預測hsPDA的心臟超聲標志物，EDV-LPA不受胎齡、機械通氣、左房形狀、液體平衡及心房間分流的影響，能夠更直接地反映早產(chǎn)兒經(jīng)動脈導管的左向右分流量［25］。本研究顯示，生后72 h EDV-LPA預測14 d及28 d動脈導管的持續(xù)開放有較高的靈敏度和特異度。Toyoshima等［22］研究發(fā)現(xiàn)，EDV-LPA可作為預測PDA需要接受手術(shù)結(jié)扎治療的心臟超聲指標。El Hajjar等［26］研究進一步證實EDV-LPA≥0.2 m/s可預測hsPDA，并且與LVO/SVC存在很好的相關性。

隨著動脈導管分流量的增加，會導致左心前負荷及心輸出量的增加，LVO也被認為是評價hsPDA甚至是預測PDA是否需要被干預的一個重要指標。高心輸出量往往意味著大量經(jīng)動脈導管分流及肺循環(huán)充血，而LVO＞300 mL/(kg·min)被認為與hsPDA有關［20］。另外，El Hajjar等［26］的研究也發(fā)現(xiàn)LVO/SVC≥4提示存在PDA，其靈敏度和特異度均在90%以上。本研究結(jié)果與之相一致，即大PDA組的LVO及LVO/SVC明顯增加。

本研究的局限性主要有：（1）該研究為回顧性研究，生后14 d內(nèi)接受藥物治療PDA未關閉者被納入研究，而14 d內(nèi)給予藥物或手術(shù)治療PDA已關閉者未被納入研究，可能會對本研究結(jié)果造成選擇性偏倚；（2）3組研究對象在胎齡和出生體重方面存在顯著差異，但由于樣本量較小，未根據(jù)胎齡及出生體重分層分析，可能會對測量結(jié)果造成一定影響。

綜上，本研究顯示，通過生后72 h時床旁心臟超聲監(jiān)測獲取的指標，尤其是PDA直徑及EDVLPA，可預測VLBWI生后14 d和28 d動脈導管持續(xù)開放，有助于確定哪些新生兒有可能受益于早期藥物干預，哪些可以避免不必要的藥物治療，為后續(xù)PDA早期目標性治療策略的實施奠定基礎。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。