子宮內膜癌術后患者下肢淋巴水腫危險因素的Meta分析

劉明月 李瑩 郭丹丹 李敏 孫艷霞

(天津醫科大學腫瘤醫院 國家腫瘤臨床醫學研究中心 天津市腫瘤防治重點實驗室天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津 300060)

子宮內膜癌又稱子宮體癌，是全球第二大婦科惡性腫瘤和第四大婦女癌癥死亡原因，發病率呈逐年上升和年輕化趨勢[1]。子宮內膜癌治療以手術治療為主，以放療、化療等為輔，3.7%～47.0%術后患者可能面臨繼發性下肢淋巴水腫的困擾[2-3]。下肢淋巴水腫(Lower limb lymphedema，LLL)是由于慢性進展的淋巴管輸送功能障礙導致的無法逆轉的以局部肢體腫脹、麻木、疼痛和沉重感為表現的疾病，影響患者身心狀態以及生存質量[4-5]，重者可導致永久性肢體殘疾[6]。雖然子宮內膜癌術后患者LLL危險因素的研究數量逐年增加，但研究結論存在差異。因此，本研究針對子宮內膜癌術后患者下肢淋巴水腫危險因素進行Meta分析，明確LLL發生的危險因素，為臨床工作提供早期預警，降低子宮內膜癌患者LLL的發生率。

1 資料與方法

1.1文獻納入與排除標準 納入標準：(1)研究對象為子宮內膜癌術后患者。(2)研究內容為子宮內膜癌LLL的危險或預測因素，定義基本相似。(3)研究類型為病例對照、隊列以及橫斷面調查研究，語言為中英文文獻。排除標準：(1)全文無法獲取。(2)數據無法轉換和應用。

1.2文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫等國內外文獻數據庫，并對所納入研究的參考文獻進行二次擴大檢索。采用主題詞與自由詞結合的策略開展檢索。中文檢索詞為“子宮內膜癌/子宮體癌 ”“下肢淋巴水腫”“危險因素/影響因素/相關因素/預測因素”；英文檢索詞為“Endometrial Neoplasm*/ Endometrial Cancer*/Cancer of the uterine corpu*”“Lymphedema/Lower extremity lymphedema/lower limb lymphoedema/Lymphedema of lower extremity”“risk factor*/relevant factor*/predictor*/associate factor*”。檢索時限為建庫至2021年4月30日。

1.3文獻篩選與資料提取 由2名研究人員按照文獻的納入和排除標準，運用EndNoteX7進行文題、摘要及全文篩選，出現分歧時討論解決或咨詢第3名研究人員。文獻資料提取信息包括：作者、發表時間、研究地點、樣本量、LLL發生率、研究類型、診斷方法/工具和危險因素。

1.4文獻質量評價 2名研究人員運用Newcastle-Ottawa量表[7]，分別獨立進行偏倚風險評價工作，滿分為9分，評價結果出現分歧則由第3名研究人員確定。

1.5統計學方法 采用RevMan 5.3分析數據，選擇比值比(Odd rate，OR)作為計數資料的效應指標。P≥0.1，I2≤50%表示研究間具有同質性，采用固定效應模型合并；反之，表示研究之間具有異質性，采用亞組分析解釋異質性或敏感性分析尋找異質性來源并排除，若異質性仍較大，采用隨機效應模型合并或放棄結果合并。當某一危險因素分析納入文獻≥10篇時，通過漏斗圖判斷納入文獻是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1文獻檢索結果 初步檢索獲取文獻175篇(中文43篇，英文132篇)，去除重復文獻剩余56篇。閱讀文題及摘要剔除文獻13篇，閱讀全文剔除文獻26篇，最終納入17篇文獻，檢索流程圖，見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2納入文獻一般資料及方法學質量評價 納入17篇文獻，總樣本量為5 375篇，LLL發生率3.7%～47.0%，7項研究報告了術后淋巴水腫發生時間，15篇文獻為回顧性研究，2篇文獻為前瞻性研究，共包括14項危險因素。11文獻的篇NOS評分≥7分，文獻質量符合要求。見表1。

表1 文獻基本特征及方法學質量評價

續表1 文獻基本特征及方法學質量評價

2.3Meta分析結果 子宮內膜癌下肢淋巴水腫危險因素分析森林圖，見圖2。

圖2 子宮內膜癌下肢淋巴水腫危險因素分析森林圖二維碼

2.3.1開腹手術 4項研究報告了開腹手術與LLL的關系，各研究間不存在統計學異質性(χ2=3.30，P=0.35，I2=9%)。固定效應模型分析表明開腹手術是LLL的危險因素，且差異有統計學意義[OR=2.21，95%CI(1.57，3.10)，P<0.000 01]。

2.3.2CIN切除 4項研究報告了術中CIN切除與LLL的關系，各研究間不存在統計學異質性(χ2=2.26，P=0.52，I2=0%)。固定效應模型分析表明CIN切除是LLL的危險因素，且差異有統計學意義[OR=5.19，95%CI(3.48，7.75)，P<0.000 01]。

2.3.3淋巴結切除數目 4項研究報告了術中淋巴結切除數目與LLL的關系，各研究間不存在統計學異質性(χ2=1.44，P=0.70，I2=0%)。固定效應模型分析表明淋巴結切除數目多是LLL的危險因素，且差異有統計學意義[OR=2.06，95%CI(1.53，2.78)，P<0.000 01]。

2.3.4輔助放療 11項研究報告了輔助放療與LLL的關系，各研究間存在中度統計學異質性(χ2=19.43，P=0.04，I2=49%)，經敏感性分析，發現Tan,J[23]的研究是異質性的主要來源，予以排除后各研究間不存在統計學異質性(χ2=12.21，P=0.21，I2=26%)。固定效應模型分析表明輔助放療是LLL的危險因素，且差異有統計學意義[OR=2.92，95%CI(2.38，3.58)，P<0.000 01]。

2.3.5SLN活檢術 2項研究報告SLN前哨淋巴結活檢術與LLL的關系，各研究間不在統計學異質性(χ2=1.72，P=0.19，I2=42%)。固定效應模型分析表明前哨淋巴結活檢術是LLL的保護因素，差異有統計學意義[OR=0.46，95%CI(0.34,0.62)，P<0.000 1]。

2.3.6FIGO分期≥Ⅲ期 8項研究報告了FIGO分期與LLL的影響，各研究間存在統計學異質性(χ2=15.61，P=0.02，I2=55%)，敏感性分析發現Yukiharu Todo[22]的研究是異質性主要來源，予以排除后各研究間無統計學異質性(χ2=8.45，P=0.21，I2=29%)。固定效應模型分析表明FIGO分期在Ⅲ期及以上是LLL的危險因素，且差異有統計學意義[OR=1.84，95%CI(1.42，2.39)，P<0.000 01]。

2.3.7腫瘤組織學分級≥G3 6項研究報告了腫瘤組織學分級與LLL的關系，各研究間不存在統計學異質性(χ2=5.93，P=0.31，I2=16%)。固定效應模型分析表明腫瘤組織學分級≥G3是LLL的危險因素，且差異有統計學意義[OR=1.28，95%CI(1.04，1.57)，P=0.02]。

2.3.8年齡 7項研究報告年齡與LLL的關系，各研究間不存在統計學異質性(χ2=4.79，P=0.57，I2=0%)。固定效應模型分析表明高齡不是LLL的危險因素，差異無統計學意義[OR=1.12，95%CI(0.93，1.33)，P=0.23]。

2.3.9BMI 6項研究報告了BMI與LLL的關系，各研究間存在統計學異質性(χ2=19.43，P<0.000 1，I2=81%)，經敏感性分析，發現Rebegea[13]和Yost[3]的研究是異質性的主要來源，予以排除后各研究間不存在統計學異質性(χ2=4.81，P=0.19，I2=38%)。固定效應模型分析表明BMI≥25 不是LLL的危險因素，差異無統計學意義[OR=1.16，95%CI(0.95，1.41)，P=0.39]。

2.3.10肌層浸潤深度≥50% 2項研究報告肌層浸潤深度≥50%與LLL的關系，各研究間存在統計學異質性(χ2=3.69，P=0.05，I2=73%)，但由于納入研究數量限制無法進行敏感性分析或亞組分析，放棄對肌層浸潤深度≥50%的Meta分析。

2.3.11病理類型 6項研究報告了腫瘤組織學分級與LLL的關系，各研究間存在統計學異質性(χ2=21.69，P=0.000 6，I2=77%)，經敏感性分析，發現Lavinia[16]和Beesley[21]的研究是異質性的主要來源，予以排除后各研究間無統計學異質性(χ2=0.18，P=0.98，I2=0%)。固定效應模型分析表明病理類型不是LLL的危險因素，差異無統計學意義[OR=1.27，95%CI(0.85，1.89)，P=0.24]。

2.3.12淋巴結轉移 3項研究報告了淋巴結轉移與LLL的關系，各研究間存在統計學異質性(χ2=37.05，P<0.000 01，I2=95%)，經敏感性分析，發現Lavinia[16]的研究是異質性的主要來源，予以排除后各研究間無統計學異質性(χ2= 0.42，P=0.51，I2=0%)。固定效應模型分析表明淋巴結轉移不是LLL的危險因素，差異無統計學意義[OR=1.02，95%CI(0.51，2.02)，P=0.96]。

2.3.13腹主動脈旁淋巴結節清掃 10項研究報告了腹主動脈旁淋巴結節清掃與LLL的關系，各研究間存在統計學異質性性(χ2=36.48，P<0.000 1，I2=75%)，經敏感性分析，異質性未見明顯改變，隨機效應模型分析表明腹主動脈旁淋巴結節清掃不是LLL的危險因素，差異無統計學意[OR=1.24，95%CI(0.82，1.87)，P=0.30]。

2.3.14輔助化療 7項研究報告了輔助化療與LLL的關系，各研究間存在統計學異質(χ2=25.07，P=0.000 3，I2=76%)，敏感性分析發現Beesley,Vanessa L[21]的研究是異質性的主要來源，予以排除后各研究間無統計學異質性(χ2= 7.23，P=0.20，I2=31%)。固定效應模型分析表明輔助化療不是LLL的危險因素，差異無統計學意義[OR=1.47.，95%CI(1.19,1.81)，P=0.19]。

2.4敏感性分析 分別應用固定效應模型與隨機效應模型進行分析比較發現合并結果接近，表明Meta分析的定量合并結果穩定可靠，見表2。

表2 敏感性分析結果

2.5發表偏倚 當 Meta 分析文獻數量≥10個時需采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。本研究對包含“放療”和“腹主動脈旁淋巴結節清掃”的納入文獻做漏斗圖，漏斗圖中散點分布基本對稱均勻，可認為不存在發表偏倚。

3 討論

3.1開腹手術、淋巴結切除數目較多、CIN切除和放療是子宮內膜癌術后患者并發LLL的治療相關危險因素 Meta分析結果表明：開腹手術、淋巴結切除數目較多、CIN切除以及輔助放療是子宮內膜癌患者并發LLL的治療相關危險因素，SLN活檢術是治療相關保護性因素；化療和腹主動脈旁淋巴結節清掃是否為危險因素尚無法確定。研究指出開腹手術、淋巴結切除數目和放療[12、23-24]與LLL的發生有關。早期子宮內膜癌患者應首選微創手術[25]，而開腹手術以及淋巴結切除數目較多對淋巴系統的結構、功能破壞較為嚴重；CIN作為腿部淋巴液排出主要淋巴結和淋巴側支通路形成主要來源[26-27]，切除CIN將會阻礙淋巴回流和側支通路形成；放療在手術損傷淋巴系統的基礎上進一步導致淋巴系統損傷和皮膚及皮下脂肪組織纖維化[28]，以上因素均可能導致LLL的發生風險增加。SLN是原發性腫瘤淋巴引流的首要淋巴結，SLN活檢能夠縮小手術范圍[29]，減輕手術對淋巴系統的損傷[30]。腹主動脈旁淋巴結節清掃[12]與子宮內膜癌并發LLL關系的研究間異質性較大，無法明確其是否為危險因素。醫護人員應根據患者的疾病情況選擇手術治療方式、淋巴切除范圍及后續治療方案，避免多重危險因素的影響，加強對開腹手術術中淋巴切除范圍較大且后續放療患者的持續觀察與評估，強化患者淋巴水腫相關健康教育并提高其自我護理意識，通過醫護患[31]等多方合作降低LLL發生率。

3.2FIGO分期≥Ⅲ期和腫瘤組織學分級≥G3是子宮內膜癌術后患者并發LLL的疾病相關危險因素 Meta分析結果表明：FIGO分期≥Ⅲ期以及腫瘤組織學分級≥G3是子宮內膜癌患者并發LLL的疾病相關危險因素，而病理類型、肌層浸潤深度、淋巴結轉移是否為其危險因素尚無法確定。研究[27]表明，FIGO分期≥Ⅲ期是婦科惡性腫瘤LLL的主要危險因素。早期子宮內膜癌患者可不進行淋巴結切除[32]，而分期晚及腫瘤分化程度低[33-34]的腫瘤病灶對淋巴阻塞、侵犯程度高，治療程序復雜，行子宮內膜癌根治術時需清掃的范圍相對較大，淋巴系統的受損程度較高。因此，腫瘤本身和治療因素均可導致分期晚、腫瘤分化程度低的子宮內膜癌患淋巴系統結構及功能障礙，增加LLL風險。護理人員需著重強化FIGO分期≥Ⅲ期和腫瘤組織學分級≥G3等晚期子宮內膜癌患者的LLL早期識別、預防以及護理能力。可開展專業系統的淋巴水腫護理培訓，開設淋巴水腫專科護理門診，提高護理人員的淋巴水腫專業化管理能力和健康教育水平，還可通過多學科團隊(MDT)減輕患者水腫癥狀[35]，降低LLL發生率。

3.3一般因素對子宮內膜癌術后患者LLL的影響尚未明確 雖然研究[26]顯示年齡和BMI是婦科惡性腫瘤患者并發LLL的危險因素，但Meta分析尚未證明年齡和BMI是子宮內膜癌患者LLL的影響因素。可能是由于子宮內膜癌發病與年齡和BMI有關，在子宮內膜癌患者群體內弱化了年齡和BMI對淋巴水腫發生的影響。另外，目前所能納入的研究對于年齡和BMI的分組標準不同也會影響合并分析結果。今后進行子宮內膜癌LLL對年齡等一般因素分析時應參考WHO劃分標準，LLL的定義及診斷標準應采用國際認可的方法或工具，避免原始研究的診斷偏倚等，保證研究的可比性。

3.4局限性 雖然子宮內膜癌患者并發LLL危險因素相關研究數量在逐漸年增多，但能夠納入Meta分析的高質量文獻數量有限，尚不能做到對LLL危險因素的全面評估。由于研究對象個體和疾病狀況差異等因素影響，年齡、BMI以及慢性病共病情況等變量分組標準及定義不一致，導致能夠進行結果合并分析的文獻數量不足。今后還需更高質量的文獻及預測因素研究明確子宮內膜癌術后患者并發LLL的危險因素。

本研究通過Meta分析得出，子宮內膜癌術后患者LLL與開腹手術、淋巴結切除數目、CIN切除、輔助放療、FIGO分期及腫瘤組織學分級等因素有關。臨床醫護人員可參考以上危險因素構建淋巴水腫風險模型并采取針對性措施，加強對LLL高危人群的評估、管理和干預，降低子宮內膜癌術后患者LLL的發生率。