新生兒低血糖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建與臨床應(yīng)用研究

韓靜 尹衛(wèi) 步紅兵 劉巧艷 畢榮華 金華怡

(1.江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院護(hù)理系，江蘇 鎮(zhèn)江 212001；2.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212001)

新生兒低血糖(Neonatal hypoglycemia,NH)是新生兒常見(jiàn)的臨床癥狀，其發(fā)生率為3%～14%，在高危新生兒中可高達(dá)30%以上[1-2]，隨著二胎政策的開(kāi)放及生活質(zhì)量的提高，發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)[3]。NH的臨床表現(xiàn)缺乏靈敏性和特異性，醫(yī)護(hù)人員難以及時(shí)、準(zhǔn)確地識(shí)別及干預(yù)，而頻發(fā)低血糖可導(dǎo)致患兒精神發(fā)育遲緩及神經(jīng)功能缺陷，如癲癇發(fā)作、腦損傷，甚至猝死[4]。證據(jù)推薦，新生兒出生后醫(yī)護(hù)人員應(yīng)立即判斷是否為低血糖高危兒[5]。但目前，國(guó)內(nèi)外有關(guān)NH的研究多聚焦于危險(xiǎn)因素分析及低血糖發(fā)生后的血糖管理[6-8]，臨床上缺乏立即判斷新生兒是否為低血糖高危人群的評(píng)估工具。因此,本研究欲構(gòu)建NH風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以期能早期識(shí)別NH高危人群，為醫(yī)護(hù)人員早期制訂預(yù)防性管理措施提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 本研究采用便利抽樣法，納入2015年10月-2020年9月的江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合新生兒定義[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：新生兒病案數(shù)據(jù)資料不完整者；多次入院的重復(fù)個(gè)體。新生兒低血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]:新生兒血糖濃度<2.2 mmol/L即可診斷為低血糖。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且納入的新生兒家屬均知情同意。

本研究在指南、最佳證據(jù)總結(jié)[10-11]的基礎(chǔ)上，通過(guò)臨床專(zhuān)家論證篩選危險(xiǎn)因素，共納入19個(gè)危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表1。根據(jù)樣本量計(jì)算公式[12]，每個(gè)危險(xiǎn)因素需要5～10例的患兒，再考慮到10%～20%的樣本流失率，經(jīng)過(guò)本院小樣本的預(yù)調(diào)查顯示，新生兒低血糖的發(fā)生率在11.5%(11/96)。本研究的樣本量為19×5×(1+0.2)÷11.5%=991例，最終納入2 724例，將其按7∶3比例分為建模組1 932例，驗(yàn)證組792例。

1.2方法

1.2.1危險(xiǎn)因素調(diào)查表 在課題組前期探究新生兒低血糖危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，采用自行設(shè)計(jì)的危險(xiǎn)因素調(diào)查表，內(nèi)容包括新生兒一般資料、母親一般資料及實(shí)驗(yàn)室資料。新生兒一般資料包括性別、胎齡、出生體質(zhì)量、出生體溫、Apgar 評(píng)分、喂養(yǎng)情況、胎數(shù)、出生方式、有無(wú)合并癥等；母親一般資料包括年齡、母親糖尿病、母親高血壓、產(chǎn)前藥物使用(β受體阻滯劑或口服降糖藥)等；實(shí)驗(yàn)室資料包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞比容、血紅蛋白、血培養(yǎng)、超敏C反應(yīng)蛋白、血漿葡萄糖值、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)值等。

1.2.2資料收集 通過(guò)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)統(tǒng)一收集所有新生兒資料和母親資料。研究者經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)，采用統(tǒng)一的調(diào)查表、統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行資料的收集。調(diào)查后由專(zhuān)人保管并對(duì)5%～10%的患者數(shù)據(jù)資料進(jìn)行核查，另一研究人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料使用頻數(shù)、百分率表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)；logistic回歸分析構(gòu)建預(yù)測(cè)模型；應(yīng)用Medcalc軟件進(jìn)行Hosmer-Lemeshow驗(yàn)證模型擬合優(yōu)度，繪制ROC曲線并計(jì)算cut-off值。應(yīng)用R3.5.3軟件包和rms程序包中的nomogram函數(shù)，將篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素引入，建立列線圖和網(wǎng)頁(yè)計(jì)算器預(yù)測(cè)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1研究對(duì)象的一般資料 本研究共納入了1 932例有效病例信息，其中，男1 127例(58.33%)，女805例(41.67%)；胎齡24～43周，平均胎齡(36.7±3.0)周；出生體質(zhì)量650～5 850g，平均體質(zhì)量(2 908.2±777.9)g；母親年齡17～52歲，平均年齡(29.6±4.3)歲。

2.2研究對(duì)象發(fā)生低血糖的單因素分析 建模組有225例(11.65%)患兒發(fā)生低血糖。分為低血糖組和非低血糖組，將兩組危險(xiǎn)因素的相關(guān)資料進(jìn)行分析。本研究顯示，有13個(gè)變量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 新生兒低血糖相關(guān)危險(xiǎn)因素比較 例(%)

續(xù)表1 新生兒低血糖相關(guān)危險(xiǎn)因素比較 例(%)

2.3研究對(duì)象發(fā)生低血糖的多因素分析 將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的13個(gè)變量作為自變量，以新生兒是否發(fā)生低血糖作為因變量，納入二元Logistic回歸中進(jìn)行分析，賦值方式，見(jiàn)表2。結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒、小于胎齡兒、低體溫、喂養(yǎng)不佳、母親糖尿病、母親高血壓是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。模型公式:P=ez/(1+ez),Z=1.184×早產(chǎn)兒+0.948×小于胎齡兒+0.837×低體溫+0.830×喂養(yǎng)不佳+1.075×母親糖尿病+0.931×母親高血壓-3.719。

表2 危險(xiǎn)因素賦值表

表3 新生兒低血糖多因素logistic回歸分析(n=1 932)

2.4新生兒低血糖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型擬合及預(yù)測(cè)效果分析 依據(jù)本預(yù)測(cè)模型公式，采用校準(zhǔn)曲線對(duì)模型進(jìn)行Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)驗(yàn)證擬合效果，χ2=6.162,P=0.405。采用ROC曲線檢驗(yàn)?zāi)Ｐ皖A(yù)測(cè)效果，以Youden指數(shù)為預(yù)測(cè)模型的最大臨界值，即cut-off為0.114，ROC曲線下面積為0.814，95%Cl(0,796,0.831)，Youden指數(shù)0.491，靈敏度0.769，特異度0.722，見(jiàn)圖1。

圖1 預(yù)測(cè)新生兒發(fā)生低血糖的ROC曲線

2.5新生兒低血糖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖、網(wǎng)頁(yè)計(jì)算器模型的建立 新生兒低血糖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建完成后，為使臨床更好地推廣本模型的使用，建立了兩種模型可視化的形式：列線圖，見(jiàn)圖2；網(wǎng)頁(yè)計(jì)算器模型(https://zhaf41207.shinyapps.io/dynnomapp/)見(jiàn)圖3。

圖2 新生兒低血糖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖

圖3 新生兒低血糖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)網(wǎng)頁(yè)計(jì)算器

2.6新生兒低血糖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型臨床應(yīng)用 將驗(yàn)證組中792例作為研究對(duì)象。其中，男468例(59.09%)，女324例(40.91%)；胎齡21～41周，平均胎齡(36.7±2.9)周；出生體質(zhì)量800～5 580 g，平均體質(zhì)量(2 947.7±751.7)g；母親年齡17～46歲，平均年齡(29.4±4.5)歲。本組有86例(10.86%)發(fā)生低血糖。依據(jù)本預(yù)測(cè)模型，當(dāng)P≥0.114時(shí)，認(rèn)為新生兒會(huì)發(fā)生低血糖。數(shù)據(jù)回代并納入Fisher判別分析，結(jié)果顯示，實(shí)際新生兒發(fā)生低血糖86例，發(fā)生率10.86%，模型預(yù)測(cè)為69例，靈敏度為80.23%;實(shí)際新生兒未發(fā)生低血糖706例,模型預(yù)測(cè)為517例，特異度為73.23%。該模型總準(zhǔn)確率為73.99%。

3 討論

3.1新生兒低血糖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型相關(guān)因素分析

3.1.1早產(chǎn)、小于胎齡、低體溫及喂養(yǎng)不佳是新生兒低血糖的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 本研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)(OR=3.266)、小于胎齡(OR=2.580)、低體溫(OR=2.309)、喂養(yǎng)不佳(OR=2.294)是新生兒低血糖的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道一致[6-7]。有研究表明[2]，新生兒低血糖在早產(chǎn)兒和小于胎齡兒中的發(fā)生率高達(dá)32.4%。這與早產(chǎn)兒和小于胎齡兒糖原及脂肪儲(chǔ)備不足，葡萄糖形成減少、消耗增多，且對(duì)自身體溫調(diào)節(jié)能力缺乏,容易受到環(huán)境因素的影響，熱量流失消耗體內(nèi)的糖儲(chǔ)備，導(dǎo)致低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。有研究[13]指出，黃金時(shí)段(生后1 h)協(xié)議已被證明對(duì)于高危新生兒護(hù)理是一種有效的工具，其中體溫調(diào)節(jié)和母乳喂養(yǎng)是協(xié)議中的兩個(gè)重要組成部分。出生后立即、徹底擦干新生兒和持續(xù)母嬰皮膚接觸有助于母親和新生兒的生理穩(wěn)定，可促進(jìn)母親催產(chǎn)素和催乳素的釋放，熱同步過(guò)程調(diào)節(jié)新生兒體溫促進(jìn)早吸吮，使新生兒維持體溫在正常范圍內(nèi)(36.5～37.5 ℃)、增加母乳喂養(yǎng)率來(lái)降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。近年來(lái)，國(guó)外對(duì)于配方奶和葡萄糖水改善新生兒低血糖存在爭(zhēng)議，雖然可以有效改善血糖濃度，但有可能破壞母乳喂養(yǎng)的建立和遠(yuǎn)期神經(jīng)功能損害的風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。相比較，母乳是嬰兒天然的營(yíng)養(yǎng)品，含有較高的酮體濃度，母乳喂養(yǎng)是預(yù)防新生兒低血糖最理想的方式。WHO推薦對(duì)于有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的新生兒在早期(出生后15～90 min)就開(kāi)始純母乳喂養(yǎng)，之后2～3 h喂養(yǎng)一次或按需喂養(yǎng)，在每次喂養(yǎng)前或喂養(yǎng)后30 min監(jiān)測(cè)血糖濃度。同時(shí)醫(yī)護(hù)人員要避免早期因母乳分泌量少，碳水化合物和脂肪含量低而造成新生兒喂養(yǎng)不佳后低血糖的發(fā)生。

3.1.2母親合并糖尿病及高血壓是新生兒低血糖的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 妊娠期糖尿病及高血壓都是妊娠期常見(jiàn)的并發(fā)癥。本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠合并糖尿病、高血壓的新生兒發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病、非高血壓母親分娩新生兒的2.930倍(OR=2.930)、2.537倍(OR=2.537)。妊娠合并糖尿病使新生兒低血糖發(fā)生率高達(dá)27%，且發(fā)生低血糖的時(shí)段(出生后1～2 h)早于其他因素所致的低血糖[17-18]。這與母親持續(xù)處于高血糖狀態(tài)，大量葡萄糖進(jìn)入胎兒體內(nèi)，刺激胎兒胰島細(xì)胞分泌胰島素，但臍帶結(jié)扎后，中斷了對(duì)胎兒葡萄糖的供給有關(guān)[19]。顧信佳等[20]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，母親合并妊娠期高血壓是新生兒產(chǎn)后早期發(fā)生低血糖的獨(dú)立影響因素(OR=2.630),這與本研究結(jié)果一致。由此可見(jiàn)，妊娠合并糖尿病、高血壓都可能造成新生兒低血糖的發(fā)生。因此，建議所有孕婦定期產(chǎn)檢、在孕24～28周做好妊娠糖尿病的篩查；診斷后醫(yī)護(hù)人員根據(jù)孕婦自身情況制定個(gè)性化產(chǎn)前護(hù)理，包括健康教育、飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)、監(jiān)測(cè)血糖等。

3.2新生兒低血糖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效果較好 本研究繪制ROC曲線評(píng)價(jià)所建模型的預(yù)測(cè)效果，即反映預(yù)測(cè)模型將低血糖人群和非低血糖模型準(zhǔn)確區(qū)分的能力，當(dāng)ROC曲線下面積為0.5～0.7時(shí)，表示區(qū)分度低，當(dāng)ROC曲線下面積>0.7且≤0.9時(shí)，表示區(qū)分度良好，當(dāng)ROC曲線下面積>0.9時(shí)，表示區(qū)分度極好[12]。本預(yù)測(cè)模型ROC曲線下面積為 0.814，靈敏度為 0.769，特異度為0.722，約登指數(shù)為0.491，表明本模型預(yù)測(cè)新生兒是否發(fā)生低血糖有良好的預(yù)測(cè)表現(xiàn)。同時(shí)繪制校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)模型的擬合優(yōu)度，本預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)線與標(biāo)準(zhǔn)線高度吻合,提示模型預(yù)測(cè)與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在較好的擬合優(yōu)度(Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)χ2=6.162,P=0.405)。

3.3基于新生兒低血糖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的分級(jí)管理展望 在2011年，胎兒及新生兒委員會(huì)[21]就提出，應(yīng)根據(jù)不同風(fēng)險(xiǎn)組，為每個(gè)新生兒制定個(gè)性化的預(yù)防管理。但目前，有關(guān)高危新生兒低血糖的風(fēng)險(xiǎn)篩選方法仍不確定。兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(Pediatric endocrine society,PES)[22]建議，新生兒低血糖應(yīng)按照不同癥狀程度分級(jí)管理，如無(wú)癥狀者、有癥狀者、持續(xù)性低血糖癥狀者。朱曉莉等[23]在基于規(guī)范化管理模式的新生兒低血糖管理方案改進(jìn)中建議，新生兒低血糖應(yīng)按照不同血糖水平分級(jí)管理，如血糖水平<1.7 mmol/L或測(cè)不出、血糖水平在1.7～2.5 mmol/L、血糖水平>2.5 mmol/L。以上分級(jí)管理模式均建立在患兒發(fā)生低血糖后，新生兒低血糖防大于治，早期識(shí)別新生兒低血糖高危人群，并采取分級(jí)管理措施至關(guān)重要。本研究構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，根據(jù)模型預(yù)測(cè)臨界值(P=0.114),將其分為低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)人群，根據(jù)不同風(fēng)險(xiǎn)層級(jí)，可為新生兒制定分級(jí)預(yù)防管理措施，從而最大限度降低新生兒低血糖地發(fā)生，減少不良結(jié)局。此外,為提高臨床醫(yī)護(hù)人員使用風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的積極性，提供了線下列線圖和線上基于網(wǎng)絡(luò)的計(jì)算器兩種可視化形式。網(wǎng)頁(yè)計(jì)算器形式的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)可直接引入醫(yī)療系統(tǒng)，在新生兒出生后可快速預(yù)測(cè)低血糖發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)分值，為臨床醫(yī)護(hù)人員提供分級(jí)管理的決策依據(jù)。

3.4創(chuàng)新性和局限性 本研究的創(chuàng)新性在于根據(jù)以往探討的新生兒低血糖的危險(xiǎn)因素分析，將危險(xiǎn)因素納入風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中，構(gòu)建了新生兒低血糖的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。并對(duì)構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行可視化，以列線圖和網(wǎng)頁(yè)計(jì)算器的形式呈現(xiàn)，這將為臨床模型的使用提供便利，網(wǎng)頁(yè)計(jì)算器更是為今后模型的院外推廣和新生兒低血糖護(hù)理決策支持系統(tǒng)設(shè)計(jì)與應(yīng)用提供線上預(yù)測(cè)工具。局限性在于此研究為單中心研究，尚需進(jìn)一步在不同醫(yī)院的新生兒中評(píng)估模型的推廣性。

綜上所述，本研究建立了新生兒發(fā)生低血糖的早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，此模型具有良好的擬合優(yōu)度及預(yù)測(cè)效果，可為臨床醫(yī)護(hù)人員早期篩選低血糖高危新生兒從而采取預(yù)防性管理措施提供參考。