漢防己甲素對放射性肺炎的干預作用及對轉化生長因子-β1 和白細胞介素-6 的影響

朱 諾 肖 餠 楊 玖

南京市胸科醫院 南京醫科大學附屬腦科醫院放療科，江蘇南京 210029

放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）是胸部腫瘤、尤其是肺癌放療后常見的并發癥，發生率為5%～15%[1-3]。目前，RP 的臨床治療方式主要是激素（糖皮質激素、類固醇等）、抗生素，輔以平喘、吸氧等，但療效不佳[4]。漢防己甲素是從防己科植物中分離的一種雙芐基異喹啉類生物堿，作為鈣離子拮抗劑可以通過調控不同信號通路中鈣通道發揮抗炎、抗氧自由基、抗過敏、抗纖維化等藥理活性，可用于治療結核病、高血糖癥、瘧疾、癌癥和發燒等疾病[5]。炎癥因子如血清轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）可促進炎癥細胞浸潤和聚集，誘發炎癥反應。既往研究證實TGF-β1、IL-6 水平與放射性肺炎具有明顯的相關性[6]。目前，漢防己甲素對放射性肺炎的干預作用鮮有報道，本研究探究漢防己甲素對放射性肺炎的干預作用及對TGF-β1 和IL-6 的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年6 月至2020 年9 月南京市胸科醫院放療科收治的75 例肺癌經常規放療后出現放射性肺炎的患者作為研究對象。采用隨機數字表法分為對照組（37 例）和試驗組（38 例）。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入標準

①符合2 級以上放射性肺炎診斷標準[7]；②病理學診斷為肺癌；③既往接受過放療；④卡氏功能狀態量表評分≥60 分[8]；⑤年齡45～70 歲；⑥生存期預計≥6 個月；⑦患者簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①伴肝腎功能不全、心腦血管疾病、造血系統及免疫系統障礙；②肺纖維化晚期；③慢性阻塞性肺病急性加重、藥物性肺炎等放療不相關肺部疾病；④存在重大疾病。

1.4 治療方法

對照組給予吸氧、激素、維生素、抗生素及支氣管擴張劑常規治療，靜脈點滴注射用甲基潑尼松龍（國藥集團容生制藥有限公司，生產批號：H20060054，規格：40 mg）40 mg，2 次/d，癥狀改善后逐漸減量；靜脈點滴注射用12 種復合維生素（山西普德藥業股份有限公司，生產批號：12141238）1 支，1 次/d；靜脈點滴注射用頭孢唑肟鈉（西南藥業股份有限公司，生產批號：081004）2.0 g，1 次/12 h；靜脈點滴注射多索茶堿注射液（意大利ABC Farmaceutici SPA 公司，生產批號：130221），0.3 g/次，1 次/d，療程為2 周。

試驗組在常規治療基礎上口服漢防己甲素片（浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，生產批號：20100811，規格：20 mg×12 片），40 mg/次，3 次/d，療程為2 周。

1.5 觀察指標

①參照《國際抗癌聯盟放射性肺炎療效判斷標準》[9]，根據臨床表現和胸部CT 檢查結果對患者進行臨床療效判定，治愈：臨床癥狀完全消失，CT 檢查恢復正常；好轉：癥狀基本消失，CT 檢查病變區域減少50%以上；未愈：癥狀無好轉，CT 顯示肺部陰影無吸收或出現纖維化改變，甚至出現呼吸衰竭死亡。總有效率=（治愈+好轉）例數/總例數×100%。②肺功能檢查，使用MasterScreen PFT System 肺功能儀（德國耶格公司）檢測患者肺活量（vital capacity，VC）、第1 秒用力呼氣量（forced expiratory volume in the first second，FEV1）；③TGF-β1、IL-6 水平檢測，采集患者血液，檢測血清TGF-β1、IL-6 水平，ELISA 試劑盒（美國Sigma-Aldrich公司，型號：RAB0460，RAB0306）；④記錄治療過程中患者出現的不良反應。

1.6 統計學方法

采用SPSS 25.0 軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（）來描述，采用t 檢驗；計數資料以例數和百分比來描述，采用χ2檢驗。以P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

試驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后VC、FEV1、TGF-β1、IL-6 比較

治療前，兩組VC、FEV1、TGF-β1、IL-6 比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組VC、FEV1較治療前升高，TGF-β1、IL-6 較治療前降低，且試驗組TGF-β1、IL-6 低于對照組（P ＜0.05），VC、FEV1高于對照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后VC、FEV1、TGF-β1、IL-6 比較（）

表3 兩組治療前后VC、FEV1、TGF-β1、IL-6 比較（）

注：VC：肺活量；FEV1：第1 秒用力呼氣量；TGF-β1：轉化生長因子-β1；IL-6：白細胞介素-6

2.3 安全性評價

兩組均未出現明顯藥物相關不良反應。

3 討論

既往研究表明，RP 的發病機制與炎癥反應、氧化應激異常、免疫系統失調以及肺泡和內皮細胞損傷等相關[10]。據統計，5%～20%接受放射治療的胸部惡性腫瘤患者會出現放射性肺損傷[11-12]。現代醫學在臨床治療RP 中一般以糖皮質激素為基礎，雖然可以減輕炎癥損傷和抑制肺纖維化進展，但可能引起二次感染、消化道出血、免疫抑制、電解質紊亂甚至導致腫瘤轉移，引起病情發展，且復發率高[13]。因此，臨床亟需尋找溫和、安全、有效的藥物治療RP。

粉防己是我國傳統中草藥，具有利水消腫、祛風止痛等功效，臨床用于治療風濕痹痛、小便不利、水腫腳氣及濕疹瘡毒等病癥[14]。近年研究表明，漢防己甲素可誘導腫瘤細胞凋亡、自噬和細胞周期阻滯，從而抑制腫瘤的生長和轉移，發揮抗腫瘤活性[15]。Jiao 等[16]研究顯示，漢防己甲素通過抑制核因子-κB p65、細胞外信號調節激酶1/2 途徑降低炎癥因子、纖維化相關標志物水平，從而減輕高氧血癥對新生大鼠的肺損傷。Su 等[17]研究顯示，漢防己甲素-羥丙基-β-環糊精包合物可減輕肺纖維化模型大鼠的炎癥反應和纖維化，減少肺中羥脯氨酸的積累，改善術后生存率。廖辰等[18]研究顯示，漢防己甲素可以有效預防非小細胞肺癌患者放療后放射性肺損傷的發生。

本研究結果提示，漢防己甲素可以顯著改善放射性肺炎患者的臨床癥狀，與柏會明等[19]的研究結果相近。電離輻射導致DNA 損傷和活性氧生成，活性氧促進TGF-β1 產生和激活，TGF-β1 刺激成纖維細胞過度產生細胞外基質，從而促進肺纖維化[20-21]。炎癥因子如IL-6 等的表達和分泌促進炎性細胞浸潤，引起肺部炎癥反應的加重[22]。Zhou 等[23]研究顯示，SD 大鼠經放射治療導致肺損傷，血清TGF-β1、IL-6 水平顯著升高。本研究結果顯示，試驗組患者血清TGF-β1、IL-6水平相較對照組顯著降低，提示漢防己甲素可以減輕放射性肺炎患者肺部的炎癥反應，延緩肺纖維化。PaCO2、PaO2是反映呼吸狀況和呼吸性酸堿平衡障礙的重要指標[24]。白云靜等[25]研究顯示，間質性肺疾病患者經漢防己甲素治療后，PaO2顯著升高。

綜上，漢防己甲素在胸部放療中使用安全，對放射性肺炎癥狀具有改善效果，并可降低放療引起的TGF-β1、IL-6 高表達。