卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的效果及安全性的真實世界研究

朱露莎 王松華 李進冬▲

1.江蘇省泰州市人民醫(yī)院科研處，江蘇泰州 225300；2.江蘇省泰州市人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇泰州 225300

非小細胞肺癌患者早期癥狀隱匿，臨床確診時多數(shù)已進入晚期[1-3]。臨床多采用化療、放療等方法進行治療，但其治療效果不甚理想，且存在較強的不良反應(yīng)[4-5]。當前，免疫治療已經(jīng)成為癌癥治療的主要有效手段之一，通過激活腫瘤患者機體免疫系統(tǒng)，穩(wěn)定免疫內(nèi)環(huán)境，延長生存時間[6-8]。卡瑞利珠單抗是采用重組技術(shù)在倉鼠卵巢細胞系中表達的人源化單克隆抗體，與程序性死亡受體1 結(jié)合，產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)[9]。卡瑞利珠單抗在經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的單臂Ⅱ期臨床試驗中顯示出良好的生存效益[10]。此外，卡瑞利珠單抗在肝細胞癌、胃癌、食管鱗狀細胞癌等多種惡性腫瘤中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤潛力[11]。然而，由于卡瑞利珠單抗上市時間較短，其臨床試驗均基于特定標準選擇的患者隊列，其研究結(jié)果不能完全外推至真實世界患者，其臨床療效以及毒性反應(yīng)是否與臨床試驗數(shù)據(jù)一致，仍需真實世界研究結(jié)果進一步證實。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年3 月至2020 年3 月江蘇省泰州市人民醫(yī)院收治的接受卡瑞利珠單抗治療的62 例晚期非小細胞肺癌患者，根據(jù)患者意愿分為單藥組（41 例）和聯(lián)合組（21 例）。其中，單藥組男23 例，女18 例；年齡20～78 歲，平均（58.29±9.71）歲。聯(lián)合組男12 例，女9 例；年齡20～78 歲，平均（57.14±9.33）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

納入標準：①符合《2018 年V3 版NCCN 非小細胞肺癌指南更新要點解讀》[12]的診斷標準，且經(jīng)組織或細胞病理學(xué)檢查確診為晚期；具有至少1 個可測量病灶。②至少接受卡瑞利珠單抗治療3 個周期。③預(yù)計生存時間＞3 個月。④知情同意。排除標準：①合并其他惡性腫瘤。②心肝腎等重要臟器嚴重功能障礙；③精神疾病；④哺乳期或妊娠期婦女；⑤系統(tǒng)性免疫疾病。

1.2 治療方法

單藥組患者均給予卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥，生產(chǎn)批號：2019S00365）治療，第1 天200 mg靜脈滴注，21 d 為1 個療程，用藥至疾病進展或出現(xiàn)無法耐受毒性。聯(lián)合組患者另給予培美曲塞500 mg/m2（第1 天使用，南京先聲東元制藥，生產(chǎn)批號：20140615），順鉑75 mg/m2（分3～4 d 使用，江蘇豪森藥業(yè)，生產(chǎn)批號：20140630），21 d 為1 個療程，用藥至疾病進展或出現(xiàn)無法耐受毒性。

1.3 疾病診斷標準

于治療3 個周期后，參照臨床實體瘤評價標準[13]評定療效，原病灶全部消失且未出現(xiàn)新病灶為完全緩解（complete remission，CR）；原病灶縮?。?0%為部分緩解（partial remission，PR）；原病灶增大≤20%為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）；出現(xiàn)新病灶或原病灶增大＞20%為疾病進展（progression of disease，PD）。PR和CR 記為化療有效，PD 和SD 記為化療無效，統(tǒng)計總有效率，即化療有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標

①治療3 個周期后評定兩組臨床療效。③觀察兩組用藥不良反應(yīng)，統(tǒng)計治療3 個周期內(nèi)，患者用藥不良反應(yīng)。③觀察兩組無進展生存期，每3 個月隨訪1 次，共隨訪12 個月，以隨訪末或全因死亡為隨訪終點。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；繪制Kaplan-Meier 生存曲線，并進行Log-rank檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

聯(lián)合組的總有效率高于單藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。所有患者毒副作用均可耐受，經(jīng)對癥處理后恢復(fù)。

2.3 兩組無進展生存期比較

隨訪12 個月，聯(lián)合組有1 例患者丟失，聯(lián)合組和單藥組患者無進展生存率分別為67.50%（27/40）和38.10%（8/21），兩組無進展生存率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.869，P=0.027）。

聯(lián)合組中位生存時間為10.12 個月（95%CI：9.19～11.04），單藥組中位生存時間為7.48 個月（95%CI：5.93～9.02）。兩組生存曲線比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.946，P=0.003）。見圖1。

圖1 兩組生存曲線

3 討論

非小細胞肺癌是異質(zhì)惡性細胞，其形成與吸煙、工業(yè)污染、飲食等多種外源、毒性因素有關(guān)[14-16]。化療是治療晚期非小細胞肺癌的常用方法，但整體治療效果仍有待進一步提高[17-18]。隨著免疫治療在多種腫瘤疾病中取得良好效果，多種具有抗腫瘤特效的免疫抑制劑相繼研發(fā)成功并逐漸應(yīng)用于臨床治療[19-22]。其中，卡瑞利珠單抗是人源化抗程序性死亡受體1 抗體，通過阻斷相關(guān)通路，形成腫瘤免疫治療基礎(chǔ)[23]。然而，卡瑞利珠單抗在真實世界中的治療效果以及安全性仍需進一步臨床探索。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率顯著高于單藥組，提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療方案效果更佳?？ㄈ鹄閱慰鼓軌蜃钄喑绦蛐运劳鍪荏w1 與程序性死亡受體-配體1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活T 細胞活化，進而發(fā)揮抗腫瘤特性[24]。此外，卡瑞利珠單抗是一種選擇性、高親和性的免疫球蛋白G4 型單克隆抗體，可靶向結(jié)合表達于CD4+和CD8+T 細胞、B 淋巴細胞以及自然殺傷細胞表面的程序性死亡受體1，解除T 細胞免疫抑制作用，誘導(dǎo)T 淋巴細胞活化，重建機體免疫系統(tǒng)，提高殺傷腫瘤的能力[25]。相關(guān)研究[26]發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗能夠激活表皮生長因子受體-2，進而抑制腫瘤血管生成。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），患者主要為1～2 級不良反應(yīng)，患者化療期間均可耐受，經(jīng)對癥處理后恢復(fù)。臨床研究[27]發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗引起的大部分不良反應(yīng)是可逆的，通過類固醇激素治療后均可緩解。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組無進展生存率，中位生存時間均優(yōu)于單藥組，進一步說明卡瑞利珠單抗聯(lián)合基礎(chǔ)化療藥物能夠延長生存時間。Zhou 等[28]研究顯示，卡瑞利珠單抗治療晚期非鱗非小細胞肺癌患者，中位生存時間為6 個月。袁國盛等[29]研究報道，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼二線治療能夠延長患者生存時間。因此，卡瑞利珠單抗用于治療晚期非小細胞肺癌患者能夠在一定程度上延長患者的生存時間。

綜上所述，真實世界研究中卡瑞利珠單抗用于治療晚期非小細胞肺癌具有良好的效果，且聯(lián)合基礎(chǔ)化療方案效果更佳。