PD-1抑制劑所致皮膚不良反應的臨床診治

徐欣植， 楊 驥

復旦大學附屬中山醫院皮膚科，上海 200032

程序性細胞死亡受體1(PD-1)抑制劑是一種免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICI)，是治療惡性腫瘤的有效免疫制劑，已成功應用于多種類型實體腫瘤的治療。多種類型的腫瘤細胞高表達程序性細胞死亡受體-配體1(PD-L1)，其與T細胞表面上的PD-1結合后抑制T細胞活化，誘導淋巴細胞凋亡，從而逃脫免疫系統的監視和殺傷，降低自身抗腫瘤反應。

PD-1/PD-L1抑制劑類藥物通過阻斷上述抑制性信號通路，增強細胞免疫應答，破壞這種抑制抗腫瘤的反應，從而激活對抗腫瘤的免疫系統，起到抗腫瘤作用。但是，在PD-1/PD-L1抑制劑產生抗腫瘤效應的同時，也會產生相關的不良反應，稱為免疫相關不良反應(immune-related adverse events, irAEs)，可累及多個器官及系統[1-2]，累及皮膚時可引起皮疹、結締組織病等或使原發皮膚病加重。本文收集了近年收治的7例與PD-1抑制劑相關皮膚不良反應患者，對其診治報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例1 患者男性，71歲，診斷為原發性肝細胞肝癌，接受PD-1抑制劑信迪利單抗(sintilimab) 200 mg每3周靜脈滴注，免疫治療前1年起口服甲磺酸阿帕替尼治療。PD-1抑制劑治療1個月后，患者全身出現黃豆至錢幣大小紅色、紫紅色丘疹、斑片，部分呈靶形(圖1A)。患者雙眼球結膜、瞼結膜充血發紅，上下唇糜爛結痂，考慮“多形紅斑(PD-1抑制劑相關)”。停用PD-1抑制劑，經甲波尼及抗組胺藥物系統治療后，患者皮膚癥狀改善。

1.2 病例2 患者男性，56歲，右頸部低分化鱗狀細胞癌。患者使用多西他賽化療后，腫塊加速增大，停止化療，予PD-1抑制劑納武單抗(nivolumab)240 mg每2周靜脈滴注，聯合放療。免疫治療1周后，患者軀干、四肢多發皮疹，皮疹呈多形紅斑、水皰、大皰，尼式征陰性(圖1B)，考慮“大皰性類天皰瘡(PD-1抑制劑相關性皮疹可能性大)”。暫停使用PD-1抑制劑，并局部應用糖皮質激素軟膏，患者皮膚癥狀逐漸好轉。

1.3 病例3 患者男性，63歲，復發性肝惡性腫瘤，單獨使用免疫治療：PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗(camrelizumab，SHR-1210)180 mg每2周靜脈滴注。治療9個月后，患者頭面部及軀干出現多發粟米至黃豆大小鮮紅及暗紅色半球形丘皰疹(圖1C)，診斷為“血管瘤(PD-1抑制劑相關)”。綜合評估后，繼續給予患者camrelizumab治療，同時予糖皮質激素軟膏外涂，患者皮膚癥狀未愈但稍好轉。

1.4 病例4 患者男性，65歲，肝細胞肝癌術后，單獨使用免疫治療：PD-1抑制劑camrelizumab 180 mg每2周靜脈滴注。治療3周后，患者左側頭皮出現一大小約2 cm×3 cm的紅斑，伴破潰，見組織壞死、化膿(圖1D)，考慮PD-1抑制劑相關皮疹。患者繼續使用camrelizumab治療，同時應用抗生素制劑處理皮疹后好轉。

1.5 病例5 患者男性，61歲，肺小細胞癌伴淋巴結轉移，單獨使用PD-1抑制劑(具體不詳)。治療4周后，面部出現散在紅斑，以雙側鼻翼及唇周為中心，逐漸蔓延至額、頸、胸部，伴瘙癢；并自覺肌肉疼痛，以腰部、雙下肢為主。數日后病情進展，面部尤其眼瞼及口唇腫脹明顯，肌肉酸痛伴乏力癥狀進行性加重，來本院就診。檢查結果：肌酸激酶>4 000 U/L；抗轉錄中介因子1γ(TIF1γ)抗體、抗Ro-52抗體；四肢肌力Ⅰ～Ⅱ級。結合皮疹、肌肉癥狀、肌炎特異性抗體等，考慮PD-1抑制劑相關皮肌炎。給予激素+人免疫球蛋白+環孢素治療后，患者肌酸激酶下降，面部皮疹較前消退，四肢肌力逐漸緩慢恢復。

1.6 病例6 患者男性，28歲，經典霍奇金淋巴瘤復發，有尋常型銀屑病病史。患者化療后單獨接受sintilimab 200 mg每3周靜脈滴注治療。首次治療15 d后銀屑病復發，軀干及四肢伸側出現覆鱗屑的紅色斑塊(圖1E)。患者繼續接受sintilimab治療，銀屑病病情加重，考慮PD-1抑制劑相關銀屑病加重，采用口服阿維A及外用糖皮質激素軟膏控制皮疹。

1.7 病例7 患者男性，65歲，肝細胞肝癌，有尋常型銀屑病病史。接受外科手術、化療和放療的綜合治療后，單獨接受sintilimab 200 mg每3周靜脈滴注，首次治療20 d后，軀干銀屑病斑塊明顯增多、加重(圖1F)。考慮PD-1抑制劑相關的銀屑病加重，通過口服阿維A及外用糖皮質激素軟膏來控制皮疹。

圖1 PD-1抑制劑相關皮膚不良反應

2 討 論

皮膚不良反應是應用PD-1/PD-L1抑制劑類藥物后的常見irAE，常發生于用藥后的2～5周，最常見的皮膚改變為斑丘疹，發生率為47%～68%[3]，也可表現為各種新發皮疹、瘙癢、白癜風等，甚至出現Steven-Johnson綜合征、大皰性類天皰瘡等嚴重皮膚不良反應[4]。PD-1/PD-L1抑制劑在抑制自身反應性T細胞活性方面起重要作用，而這些T細胞可以抵御自身免疫性疾病，因此應用PD-1/PD-L1抑制劑可引起各種皮疹及免疫性皮膚病。同時，皮疹的出現可能提示免疫系統激活。免疫相關皮膚不良反應與PD-1/PD-L1抑制劑較好的反應率、患者無進展生存期和總生存期延長顯著相關[5]。然而，PD-1/PD-L1抑制劑相關皮疹的具體性質及其潛在的短期和長期臨床意義尚未明確。

本研究7例患者均在應用PD-1抑制劑后出現皮膚不良反應，包括新發皮疹、新發結締組織病和原發皮膚病加重三類，未行皮膚活檢。應用PD-1抑制劑后，病例1～4出現新發皮疹；病例5新發結締組織病(皮肌炎)；病例6～7為原發皮膚病(銀屑病)加重。PD-1抑制劑致皮疹發生的時間也較為重要，7例患者的皮膚不良反應發生在治療后1周至9個月，其中6例發生于1個月內。本文中已知的PD-1抑制劑包括sintilimab、nivolumab、camrelizumab。近年來有它們導致皮膚不良反應報道，如sintilimab導致的最常見的治療相關不良反應事件是皮疹[6]；nivolumab可誘發多種皮膚不良反應，包括瘙癢、苔蘚樣病變、濕疹、白癜風、銀屑病、大皰反應、痤瘡樣皮疹等[7]；camrelizumab引發的血管瘤，實質為與免疫相關的反應性皮膚毛細血管增生癥(RCCEP)，發生率很高，可不停用camrelizumab給予對癥治療[8-9]。

PD-1抑制劑相關皮膚病除了各種皮疹，也可能誘發結締組織病，如紅斑狼瘡、皮肌炎等[10-11]。PD-1抑制劑引起的皮肌炎皮疹分布和形態與一般皮肌炎相似，但炎癥損傷和皮疹更重，肌肉損傷也更嚴重，肌酶水平更高，且常伴心肌損傷。除激素治療外，常需要給予患者靜脈丙種球蛋白沖擊和免疫抑制劑(如環磷酰胺、環孢素A)等聯合治療。

銀屑病是一種慢性全身性炎癥性疾病，白細胞介素23(IL-23)/輔助性T細胞17(Th17)途徑發揮重要作用；銀屑病患者的IL-17水平高于健康人[12]。有文獻[13-14]報道過nivolumab導致相關銀屑病惡化病例。臨床研究[15]顯示，PD-1抑制劑治療后，銀屑病患者的Th1和Th17反應增強，這可能是其銀屑病加重的原因。

ICI類藥物在我國屬于新型抗腫瘤藥物，逐漸在抗腫瘤方面展現出明顯優勢與巨大潛力。然而，其不良反應也需要引起臨床關注，包括皮膚不良反應。目前，ICI新藥研發進展迅速，其皮膚毒性需要進一步通過病例總結進行研究，進而指導臨床正確判斷，并給予積極的應對措施。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。