白細胞介素1受體拮抗劑治療痛風急性發作有效性及安全性的Meta分析*

趙尹瑜，劉懿賢，吳逢波

（1.四川大學華西醫院臨床藥學部，四川 成都 610041；2.四川大學華西藥學院，四川 成都 610041）

痛風是一種晶體相關性關節病，由單鈉尿酸鹽沉積而導致，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥有直接關系，主要表現為急性發作性關節炎、痛風石形成、痛風石性慢性關節炎、尿酸鹽腎病和尿酸性尿路結石，嚴重者可出現關節殘疾和腎功能不全［1］。同時，痛風常伴有腹型肥胖、高脂血癥、高血壓、2型糖尿病、心血管病等臨床表現［2］。痛風患者滑膜組織和關節軟骨釋放的尿酸鈉晶體被關節液的白細胞吞噬，白細胞被破壞而釋放出蛋白酶和炎性因子進入滑液。白細胞介素（IL）是誘發急性痛風性關節炎發作的關鍵因子，會誘導IL-1產生［3］。IL-1受體拮抗劑通過競爭性抑制IL-1與IL-1受體結合，阻滯其生物活性，最終抑制痛風炎性反應的級聯反應，以此緩解患者的疼痛。目前，臨床用于治療痛風急性發作的IL-1受體拮抗劑主要有阿那白滯素、利納西普、卡那單抗等，尚缺乏數據證明其在痛風急性發作中的有效性和安全性。為此，本研究中收集相關文獻進行Meta分析，以期為臨床合理使用IL-1受體拮抗劑提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準

研究類型：隨機對照試驗（RCT），語言類型為中文和英文。

研究對象：年齡≥18歲，符合原發性痛風診斷標準［4］；非同日2次空腹血尿酸＞420μmol/L，即受影響關節穿刺液鏡檢發現單鈉尿酸鹽，或滿足2020美國風濕病學會（ACR）制訂的痛風指南診斷標準［5］12條中6條以上；由其他疾病引起的潛在痛風。

干預措施：試驗組患者采用阿那白滯素、利納西普、卡那單抗、康奈單抗等IL-1受體拮抗劑，劑量與療程不限；對照組患者給予安慰劑或其他治療藥物。

結局指標：1）有效性。①C反應蛋白（CRP）；②血清淀粉樣蛋白A（SAA）；③血清尿酸鹽；④典型痛風發作的持續時間；⑤痛風發作天數；⑥痛風發作次數；⑦痛風發作患者比例；⑧視覺模擬評分法（VAS）評分；⑨0～10分數字評分量表評分大于5分的天數；⑩Likert五分量表評分；?11點數字評分法（NRS-11），評分大于5分的天數。2）安全性。○12藥品不良反應（ADR）。

1.1.2 排除標準

綜述；會議論文；動物實驗；重復發表的文獻；無法提取關鍵數據的研究。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Medline和Embase，以及中國知網、萬方、維普數據庫中關于IL-1受體拮抗劑治療痛風的文獻，檢索時限均為自建庫起至2020年9月。中文檢索詞為“痛風”“白介素-1抑制劑”“白介素-1受體拮抗劑”“IL-1受體拮抗劑”“阿那白滯素”“阿納白滯素”“利納西普”“康奈單抗”“卡那單抗”“隨機對照試驗”等，英文檢索詞為“gout”“Interleukin-1 inhibitor”“Interleukin-1 receptor antagonist”“anakinra”“rilonacept”“canakinumab”“randomized controlled trial”“RCT”等。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名評價員獨立篩選文獻，提取納入研究的相關信息，并進行交叉核對。如遇爭議，通過討論或由第3名評價員裁定。首先，閱讀文獻題目，排除明顯無關的文獻后，再閱讀摘要和全文，最后確定是否納入該文獻。信息提取內容包括基本信息（第一作者、發表時間等）、方法學質量信息、病例特征（納入人群、樣本量、干預措施、療程等）、結局指標、ADR等。

1.4 質量評價

采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具評價納入文獻的質量，評價內容包括隨機方法、分配方案隱藏、受試者和研究人員的盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚的來源，每項均分為“低風險”“不清楚”“高風險”［6］。

1.5 統計學處理

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.4軟件進行Meta分析。連續性變量結果采用加權均數差（WMD）表示效應量，非連續性變量結果采用比值比（OR），均采用95%置信區間（95%CI）。P≥0.1，I2＜50%提示各個研究為同質來源，采用固定效應模型；P＜0.01，I2＞50%提示研究間存在異質性，采用隨機效應模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

共檢索720篇文獻，閱讀全文后最終納入10項研究［7-16］，均為英文文獻。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究包含10項RCT，5項為卡那單抗、4項為利納西普、1項為阿那白滯素。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.3 偏倚風險評價結果

5項研究［7-8，12，14-15］采用正確的隨機方法，1項研究［13］采用錯誤的隨機方法，其余均不清楚；1項研究［15］使用正確分配隱藏，1項研究［9］的分配方案隱藏方法不完善，其余均不清楚；6項研究［9-10，12-14，16］中受試者和研究者使用正確盲法，1項研究［15］盲法不正確，其余均不清楚；2項研究［8，16］的結果數據完整性不清楚，其余均完整；8項研究［7，9-15］沒有選擇性報告結局指標，其余均不清楚；4項研究［7-9，15］存在其他偏倚來源，其余均不清楚。納入研究的偏倚風險見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險Fig.2 Bias risk of included studies

2.4 Meta分析結果

2.4.1 有效性

CRP：有6篇文獻報道，但部分文獻缺失治療后數據，最終納入2項研究［7，9］。試驗藥物均為卡那單抗，對照藥物均為曲安奈德，按照卡那單抗使用劑量10，25，50，90，150 mg進行分組，共得到5組研究。經異質性檢驗，P＞0.1，I2＜50%，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，與對照組相比，10 mg組［MD=2.44，95%CI（-9.75，14.63），P=0.69］，25 mg組［MD=4.78，95%CI（-7.79，17.34），P=0.46］，50 mg組［MD=1.59，95%CI（-14.62，17.79），P=0.85］，90 mg組［MD=8.55，95%CI（-3.76，20.85），P=0.17］，150 mg組［MD=2.60，95%CI（-10.25，15.46），P=0.69］，各亞組CRP水平相當，差異均無統計學意義。詳見圖3。

圖3 兩組患者治療后CRP水平Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta-analysis：The CRP levels after treatment in the two groups

痛風發作次數：有3項研究［11-12，14］報道。SCHUMACHER等［11］的研究表明，在16周的治療期內，痛風發作累計次數分別為安慰劑組84次、利納西普80 mg組23次，利納西普160 mg組17次，安慰劑組每例患者痛風發作的平均次數為1.06次［95%CI（0.71，1.42）］，利納西普160 mg組患者痛風發作次數的平均值為0.21次［95%CI（0.09，0.33）］，組間比較差異顯著（P＜0.05）。SCHUMACHER等［12］的另1項研究顯示，160 mg利納西普組患者痛風發作次數平均為0.15次（代表6次總發作），安慰劑組為0.79次（代表33次總發作），組間比較差異顯著（P＜0.05），且在延長治療期4周內及治療后6周的隨訪期內一直保持。MITHA等［14］的研究表明，治療結束時，痛風累積發作次數為安慰劑101次，80 mg利納西普組29次，160 mg利納西普組28次，與安慰劑組［MD=1.23，95%CI（0.89，1.58）］相比，利納西普160 mg組患者的痛風發作次數顯著減少［MD=0.34，95%CI（0.15，0.52）］，降低率為72.6%［95%CI（58.4，82.0）］。可見，IL-1受體拮抗劑利納西普可降低痛風發作次數。

Likert量表和NRS-11評估：有1項研究［13］報道。TERKELTAUB等［13］采用Likert量表評估，利納西普聯合吲哚美辛組的疼痛平均減輕值為1.55分，吲哚美辛單藥治療組的平均疼痛減輕值為1.40分，組間比較差異不顯著［MD=-0.14，95%CI（-0.44，0.15），P=0.333］，則無需對利納西普單藥治療組（0.69分）和吲哚美辛單藥治療組（1.40分）的疼痛減輕程度進行比較；采用NRS-11量表進行評估，利納西普聯合吲哚美辛組疼痛減輕3.87分，吲哚美辛單藥治療組減輕4.33分，利納西普單藥治療組減輕1.81分，與治療前比較，疼痛均顯著減輕（P＜0.000 1）。雖然利納西普聯合吲哚美辛的NRS-11變化與單用吲哚美辛相似（P=0.253 3）；但與單用利納西普相比，單用吲哚美辛的療效更好（P＜0.000 1）。可見，IL-1受體拮抗劑利納西普減輕疼痛效果不顯著。

2.4.2 安全性

所有不良反應：有9項研究［7-14，16］報道，試驗組共1 393例，對照組共774例。經異質性檢驗，P＞0.1，I2＜50%，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組和對照組所有不良反應發生率比較，差異有統計學意義［OR=1.22，95%CI（1.02，1.47），P=0.03］。詳見圖4。

上呼吸道感染：有4項研究［8，11-12，14］報道，試驗組共692例，對照組共311例。經異質性檢驗，P＞0.1，I2＜50%，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組和對照組上呼吸道感染發生率比較，差異無統計學意義［OR=1.22，95%CI（0.70，2.12），P=0.48］。詳見圖4。

鼻咽炎：有3項研究［7-9］報道，試驗組共610例，對照組共222例。經異質性檢驗，P＞0.1，I2＜50%，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組和對照組鼻咽炎發生率比較，差異無統計學意義［OR=2.50，95%CI（0.96，6.55），P=0.06］。詳見圖4。

圖4 兩組患者治療后不良反應（除總感染）Meta分析森林圖Fig.4 Forest plot of Meta-analysis：The incidence of ADR after treatment in the two groups（except total infections）

頭痛：有8項研究［7-11，13-14，16］報道試驗組共1 352例，對照組共732例。經異質性檢驗，P＞0.1，I2＜50%，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組和對照組頭痛發生率比較，差異無統計學意義［OR=1.31，95%CI（0.87，1.98），P=0.20］。詳見圖4。

注射部位反應：有4項研究［10-12，14］報道，試驗組共593例，對照組共432例。經異質性檢驗，P＞0.1，I2＜50%，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組和對照組注射部位反應發生率比較，差異有統計學意義［OR=7.69，95%CI（3.23，18.31），P＜0.000 01］。詳見圖4。

總感染：有4項研究［10-12，14］報道，試驗組共593例，對照組共432例。經異質性檢驗P＜0.1，I2＞50%，故采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組和對照組總感染發生率比較，差異無統計學意義［OR=1.04，95%CI（0.61，1.76），P=0.90］。詳見圖5。

圖5 兩組患者治療后總感染發生率Meta分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta-analysis：The incidence of total infections after treatment in the two groups

腫瘤：有2項研究［11-12］報道，認為其與治療無關。SCHUMACHER等［11］研究結果表明，試驗組和對照組腿部鱗狀細胞癌發生率分別為0.62%（1/161）和0；SCHUMACHER等［12］另1項研究顯示，試驗組和對照組前列腺癌發生率分別為2.44%（1/41）和0。但研究者均認為上述不良事件與治療無關。

3 討論

目前，秋水仙堿、非甾體抗炎藥（NSAID）和糖皮質激素是治療痛風性關節炎急性發作的一線藥物，用于降低血尿酸水平和消炎鎮痛。IL-1受體拮抗劑治療痛風急性發作療效較好，但價格昂貴，受經濟因素限制，目前主要適用于疼痛反復發作、常規用藥治療無效或有用藥禁忌證的患者［17］。

本研究中共納入10項IL-1受體拮抗劑治療痛風的RCT，試驗藥物包括卡那單抗（5項）、利納西普（4項）、阿那白滯素（1項）。Meta分析結果顯示，皮下注射各劑量卡那單抗CRP水平與40 mg曲安奈德相比差異不顯著［7，9］，試驗組（利納西普）痛風發作次數比對照組（安慰劑）顯著減少［12］；利納西普止痛效果可能比吲哚美辛差［13］；IL-1受體拮抗劑治療組的不良反應發生率顯著高于對照組，其不良反應涉及全身器官組織，包括各部位疼痛、腎功能改變、肌肉骨骼和結締組織疾病、呼吸道感染、注射部位反應等。可能因為IL-1受體拮抗劑為皮下注射藥物，其注射部位可能出現反應。此外，炎性級聯反應的阻斷可能與感染總風險的增加有關。目前尚不清楚惡性腫瘤的發生風險，納入研究出現的2例腫瘤不良反應（腿部鱗狀細胞癌、前列腺癌）均被認為與治療無關，但不能排除潛在的風險，仍需深入研究。注射性蛋白質的嚴重過敏反應較常見，使用該藥物時必須謹慎［18］。

本研究存在以下局限性：1）所有文獻均為國外文獻，缺少中國臨床試驗數據，可能增加選擇性偏倚風險；2）納入的試驗多數分配隱藏不清楚、樣本量少，且約有1/2的試驗隨機分配方法不清楚，一定程度上影響了結果的穩定性；3）納入文獻的結局指標不統一，且無試驗前后數據的比較，使多數指標無法開展Meta分析，一定程度上影響了結果的準確性；4）缺乏IL-1受體拮抗劑與常用一線治療藥物的臨床試驗數據，影響對急性痛風發作用藥的進一步評價與推薦。

綜上所述，IL-1受體拮抗劑臨床效果較好，但受其不良反應及成本限制，目前證據不推薦作為痛風的一線治療藥物。受納入研究數量和質量的限制，仍需開展針對不同人種和國家/地區的多中心、大樣本、高質量RCT，且需收集治療前后相關指標的數據。此外，后續研究可加強IL-1受體拮抗劑藥物經濟學的討論，增加更多成本-效益數據，并開展與痛風急性發作常用一線治療藥物療效比較的臨床試驗，為臨床決策提供更多依據。