基于CT平掃的發病時間未知卒中患者溶栓安全性評估的Meta分析

李素蘭 徐浩文 劉艷茹 劉 杰 岳松偉

鄭州大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450052

近年來急性缺血性腦血管病發病率逐年上升，已成為中老年人致殘、致死的首要原因［1］。卒中在中國是第二大致死性疾病［2-3］，患者梗死血管血流是否盡快再通及短時間內恢復梗死部位血供，是決定腦梗死治療有效性的重要影響因素之一［4-5］。美國心臟協會指南指出，患者腦卒中癥狀出現4.5 h時間窗內可以在基于CT平掃下使用組織型纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen activator，t-PA）［6］。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者中14%～28%為醒后卒中或發病時間未知卒中（wake up/unknown onset stroke，WUS/UNK）［7-8］，通常處于溶栓的時間窗外。有三項隨機對照研究對超過標準4.5 h時間窗（SW）患者的t-PA治療效果進行了評估［9-11］，結果顯示WUS/UNK或發病時間超過4.5 h的患者，根據MRI 或CT 灌注成像評估梗死灶和缺血半暗帶后進行t-PA 治療。但MRI 及CT 灌注成像等多模態影像技術在部分醫院尚未廣泛應用，且耗時長、花費大。CT平掃檢查具有無創傷、時間短、應用廣等特點，但基于CT 平掃WUS/UNK 患者靜脈t-PA 溶栓安全性仍存在爭議［12-16］。本研究通過對基于CT 平掃WUS/UNK 患者靜脈溶栓后并發癥進行Meta 分析，評估其安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索由2 名研究者分別系統地檢索中國知網、萬方、維普、PubMed、Embase、Web of Science 和Cochrane Library 等數據庫，檢索WUS/UNK 患者溶栓相關臨床研究，檢索范圍為數據庫建庫至2021-05。中文檢索詞為“溶栓”“CT 平掃”“醒后/發病時間未知卒中”。英文檢索詞為“non-contrasted CT”“wake up/unknown onset stroke”“thrombolysis”。

1.2 納入標準由2 名研究者分別對文獻進行篩選，存在爭議時由通信作者進行判斷。納入標準：（1）基于CT 平掃WUS/UNK 患者溶栓安全性分析；（2）橫斷面、病例對照或隊列研究；（3）中文或英文研究。排除所有使用CT平掃以外成像技術的研究，以及進行血管內治療或t-PA以外溶栓藥物的研究。對綜述中參考文獻進行篩選以補充獲取文獻。重復研究被認為是在同一機構重疊時間內進行的研究，樣本量更多的數據被納入進一步研究。

1.3 數據提取對納入文獻進行數據提取，提取內容包括第一作者、發表時間、國家、樣本量、研究類型、患者年齡、入院時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分、研究類型、研究對象數量、溶栓后腦出血、癥狀性腦出血及死亡數量等信息。數據提取過程中如存在爭議，由通信作者進行判斷。

1.4 統計學分析采用Revman 5.3軟件進行統計學分析。單一危險因素相關研究數量≥5篇進行亞組分析。計算相關危險因素比值比（odds ratio，OR）和95%置信區間（confidence interval，CI），P＜0.05 為差異有統計學意義。研究異質性采用I2進行評估，I2≤50%采用固定效應模型進行分析，而I2＞50%時采用隨機效應模型進行分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果通過檢索數據庫共獲得1 593 篇文獻，去重后獲得1 342 篇文獻。對文獻題目和摘要進行篩選，排除1 177 篇文獻。研究對165篇文獻進行全文閱讀篩選，最終納入來自6 個研究機構的7 篇文獻進行Meta分析［17-23］，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow diagram for study screening

2.2 基于CT 平掃WUS/UNK 患者溶栓安全性分析共納入767 例WUS/UNK 患者及2 683 例時間窗內溶栓患者，其中396 例WUS/UNK經靜脈溶栓。納入研究基本特征見表1。與WUS/UNK未溶栓患者相比，WUS/UNK患者溶栓增加癥狀性腦出血發生風險（OR=4.38，95%CI=1.13～17.00，P=0.03，圖2），但與腦出血總風險（OR=2.75，95%CI=0.49～15.3，P=0.25，表2）及卒中后死亡風險（OR=0.66，95%CI=0.34～1.29，P=0.22，表2）相關性差異無統計學意義。

表1 納入研究基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

與時間窗內溶栓患者相比，WUS/UNK 患者溶栓與腦出血總風險（OR=1.45，95% CI=0.59～3.61，P=0.42）、癥狀性腦出血（OR=0.72，95% CI=0.30～1.74，P=0.47）及卒中后死亡風險（OR=0.70，95% CI=0.43～1.12，P=0.14）相關性差異均無統計學意義。見表2。

表2 醒后/發病時間不明卒中溶栓后并發癥風險分析Table 2 Risk factors for complication after t-PA treatment in WUS/UNK

2.3 發表偏倚風險分析以WUS/UNK 患者是否溶栓亞組為指標進行發表偏倚風險分析，漏斗圖見圖3，可見散點基本分布于漏斗內，形態對稱性較好，表明發表偏倚較小。

圖3 醒后/發病時間不明卒中溶栓與癥狀性腦出血相關性漏斗圖Figure 3 Begg’s funnel plot on publication bias for association between WUS/UNK t-PA treatment and symptomatic cerebral hemorrhage

3 討論

不明發病時間腦卒中包括兩種情況：第一種是患者在發病時無目擊者，因此無法獲知其具體發病時間，對于此類患者，目前大多采用“末次發現為正常的時間”代替“發病時間”，用于判斷其是否在“時間窗”內，這會使得部分患者因超出時間窗而錯過了溶栓機會；第二種是在睡眠期間發病的腦卒中患者，即醒后卒中，14%～25%的患者為醒后卒中，最常見的為覺醒型缺血性腦卒中［24-26］。

覺醒型缺血性腦卒中是一種特殊的腦梗死類型，其發病的主要原因是由于動脈粥樣硬化，血管內皮受到損傷從而形成粥樣斑塊并破裂，再加上血小板的凝集性的增加，管腔變得更加狹窄，甚至可能出現閉塞現象，由此出現腦組織血氧飽和度降低等一系列炎性反應［27-30］。對于WUS患者，rt-PA靜脈溶栓治療可使缺血腦組織迅速恢復血供，挽救缺血半暗帶，減少梗死面積，使血管再通并使患者的神經功能得到恢復或改善［31-32］。

部分WUS/UNK 患者經多模態影像評估后可靜脈溶栓并獲益，但多模態影像技術尚未廣泛應用。CT平掃因其簡便、經濟、無創等特點已廣泛應用于臨床，因而基于CT平掃WUS/UNK患者靜脈溶栓安全性目前臨床亟待解決的問題［33］。本研究通過基于普通CT 平掃WUS/UNK 患者溶栓后并發癥進行Meta 分析，結果顯示相較未溶栓WUS/UNK 患者，溶栓能增加患者癥狀性腦出血風險，但不增加死亡風險。而相比于窗口期溶栓患者，WUS/UNK 患者溶栓后并發癥未明顯增加，表明基于CT 平掃WUS/UNK 患者溶栓具有一定安全性，但因研究納入文獻較少，其安全性仍需大樣本隨機對照試驗進一步評估。

相對于其他成像方式，WUS/UNK 患者的情況表明，基于CT 平掃來確定組織活力可能更合適。本研究集中于使用CT平掃評估組織活力，且由于大多數基層不能立即獲得一些先進的成像方式，因此使用CT 平掃在實踐中較為便利，這對發展中國家、資源匱乏地區的醫院更加重要，因這些醫院只能利用CT 平掃管理急性腦卒中［34-36］。利用基于CT 平掃的WUS/UNK 選擇方案可以為更多WUS/UNK 患者提供溶栓的機會［37-38］，但應充分評估風險及獲益。

本研究有一定的局限性，主要是由于WUS/UNK 患者數量相對較少，部分文獻數據不完整，不能針對年齡、性別、合并疾病、既往用藥等可能影響卒中后并發癥的因素進行亞組分析。此外，納入研究均為回顧性研究，可能對研究結果造成一定程度偏倚。同時，WUS/UNK患者溶栓獲益需進一步研究。

基于CT 平掃的WUS/UNK 溶栓增加癥狀性腦出血風險，但不增加患者死亡風險，需大樣本隨機對照試驗進一步驗證，其獲益及風險需全面評估。